Jagged Inhibitoren

Gängige Jagged Inhibitors sind unter underem DAPT CAS 208255-80-5, LY411575 CAS 209984-57-6, RO-4929097 CAS 847925-91-1, MK-0752 CAS 471905-41-6 und PF-3084014 CAS 1290543-63-3.

Chemische Hemmstoffe von Jagged zielen auf die Interaktion des Proteins mit dem Notch-Signalweg ab, einem wichtigen Kommunikationssystem innerhalb der Zelle, das das Zellschicksal durch die Regulierung der Genexpression bestimmt. Gamma-Sekretase-Inhibitoren wie DAPT, LY411575, RO4929097, MK-0752, PF-03084014, BMS-906024, DBZ, Avagacestat, Begacestat, Semagacestat, L-685,458 und MRK-560 sind eine Klasse von Verbindungen, die direkt die proteolytische Spaltung von Jagged hemmen. Diese Spaltung ist ein wesentlicher Schritt für die Aktivierung des Notch-Rezeptors, da Jagged als Ligand dient, der verarbeitet werden muss, um nachgeschaltete Signalereignisse zu aktivieren. Indem sie diese Spaltung verhindern, stoppen diese Inhibitoren die Signaltransduktion, die normalerweise aus der Interaktion zwischen Jagged und Notch resultieren würde, und hemmen so die funktionelle Rolle von Jagged in der Signalkaskade.

Der Wirkmechanismus dieser Inhibitoren beruht auf der Bindung an und der Hemmung von Gamma-Sekretase, einem Enzymkomplex, der für die Spaltung verschiedener Substrate, darunter Jagged, verantwortlich ist. Gamma-Sekretase muss Jagged spalten, damit es den Notch-Rezeptor aktivieren kann, der dann in den Zellkern wandern und die Gentranskription beeinflussen kann. Die Hemmung dieser Spaltung durch Verbindungen wie DAPT bedeutet, dass Jagged nicht zur Aktivierung der Notch-Signalgebung beitragen kann. In ähnlicher Weise unterdrücken LY411575 und RO4929097 die Funktion von Jagged, indem sie an das aktive Zentrum der Gamma-Sekretase binden und so die Fähigkeit des Enzyms, Jagged zu verarbeiten, behindern. MK-0752 und PF-03084014 wiederum stabilisieren das Enzym in einer Form, die für die Substratspaltung inkompetent ist, und verhindern so die Rolle von Jagged bei der Aktivierung des Notch-Rezeptors. Alle Inhibitoren unterscheiden sich zwar in ihrer Struktur und möglicherweise in der genauen Art und Weise der Gamma-Sekretase-Bindung, führen aber zu demselben Ergebnis: der funktionellen Hemmung von Jagged durch die Behinderung seiner notwendigen Verarbeitung und Interaktion mit dem Notch-Rezeptor.