hMSH3 Inhibitoren

Trifluoperazin, ein Calmodulin-Antagonist, kann die Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinasen (CaMKs) hemmen. Da die Stabilität und Funktion von hMSH3 im MMR-Signalweg durch Phosphorylierungsereignisse beeinflusst werden kann, die durch Kinasen wie CaMKs vermittelt werden können, kann Trifluoperazin den Phosphorylierungszustand von hMSH3 stören, was zu einer Funktionshemmung führt.

Chloroquin ist dafür bekannt, dass es sich in die DNA einlagert, was die DNA-Replikation und Reparaturprozesse beeinträchtigen kann. Da hMSH3 ein DNA-Mismatch-Reparaturprotein ist, das Mismatches erkennt und an diese bindet, kann die Einlagerung durch Chloroquin die Fähigkeit von hMSH3 beeinträchtigen, seine Ziel-DNA-Sequenzen zu erkennen und an diese zu binden, wodurch seine Funktion gehemmt wird.

Mitomycin C ist ein DNA-Vernetzungsmittel, das Addukte mit der DNA bildet und dadurch die DNA-Replikation und -Reparatur behindert. Die vernetzte DNA ist ein Substrat für das Mismatch-Reparatursystem, und das Vorhandensein einer umfangreichen Vernetzung kann die Reparaturkapazität, einschließlich der Funktion von hMSH3, überfordern, was zu einer funktionellen Hemmung führt.

Etoposid induziert DNA-Brüche durch Hemmung des Enzyms Topoisomerase II. hMSH3 ist Teil des MMR-Signalwegs, der auch an der Reaktion auf DNA-Brüche beteiligt ist. Der durch Etoposid verursachte erhöhte DNA-Schaden kann die Reparaturkapazität von hMSH3 sättigen, was zu einer funktionellen Hemmung seiner Aktivität führt.

Cisplatin bildet DNA-Addukte und Intrastrang-Crosslinks, die vom MMR-System erkannt und verarbeitet werden. Die Bindung von hMSH3 an diese Läsionen ohne anschließende Reparatur kann zu vergeblichen Reparaturzyklen führen, die zellulären Ressourcen erschöpfen und die normale Funktion von hMSH3 hemmen.

Methotrexat ist ein Dihydrofolatreduktase-Inhibitor, der zu einer Verringerung der Produktion von Thymidylat führt, einem wesentlichen Vorläufer für die DNA-Synthese und -Reparatur. Durch die Einschränkung der Verfügbarkeit von Thymidylat behindert Methotrexat indirekt die DNA-Replikations- und Reparaturprozesse, an denen hMSH3 beteiligt ist, und hemmt so dessen Funktion.

Cadmiumchlorid kann DNA-Reparaturmechanismen stören, indem es an Proteine bindet und Zinkionen aus Zinkfinger-Motiven verdrängt, die für Protein-DNA-Wechselwirkungen wichtig sind. Wenn hMSH3 solche Zinkfinger-Motive für seine Aktivität benötigt, kann Cadmium seine DNA-Bindungsfähigkeit und damit seine Funktion bei der DNA-Reparatur hemmen.

Camptothecin ist ein Topoisomerase-I-Hemmer, der die Wiedervereinigung von DNA-Strängen nach Topoisomerase-I-induzierten Einzelstrangbrüchen verhindert. Die daraus resultierenden stabilisierten Topoisomerase-I-DNA-Spaltkomplexe können den Zugang von MMR-Proteinen, einschließlich hMSH3, zur DNA blockieren und so deren Funktion hemmen.

Doxorubicin interkaliert in die DNA und stört die durch Topoisomerase II vermittelte DNA-Reparatur. Diese Interkalation kann den MMR-Prozess behindern, indem sie den Zugang von hMSH3 zu DNA-Fehlpaarungen blockiert und dadurch seine Funktion bei der Erkennung und Reparatur von DNA-Fehlern hemmt.