Hirudin Inhibitoren

Gängige Hirudin Inhibitors sind unter underem Bivalirudin CAS 128270-60-0, Argatroban CAS 74863-84-6, Dabigatran CAS 211914-51-1 und Desirudin CAS 120993-53-5.

Chemische Inhibitoren von Hirudin zielen auf die Fähigkeit des Proteins ab, mit Thrombin zu interagieren, das eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade spielt. Bivalirudin, ein direkter Inhibitor, bindet mit hoher Affinität an Thrombin und verhindert die Bildung von Blutgerinnseln, indem es die Interaktion von Thrombin mit Fibrinogen blockiert. Bei dieser Wirkung handelt es sich um einen Wettbewerbsprozess, wie er auch bei mehreren anderen Hemmstoffen wie Argatroban und Dabigatran beobachtet wird, die ebenfalls direkt an das aktive Zentrum von Thrombin binden. Diese Moleküle verdrängen im Wesentlichen die Position, die normalerweise von Hirudin eingenommen wird, und verhindern, dass dieses seine hemmende Wirkung auf Thrombin ausüben kann. Lepirudin und Desirudin, die beide strukturell dem Hirudin ähneln, wirken ebenfalls als direkte Thrombininhibitoren, indem sie im Wesentlichen mit Hirudin um die Thrombinbindung konkurrieren. Diese kompetitive Bindung hemmt nicht nur die gerinnungshemmende Wirkung von Hirudin, sondern begrenzt auch die Menge an freiem Thrombin, die im Blutkreislauf verfügbar ist.

Andere niedermolekulare Inhibitoren wie NAPAP und Melagatran sowie das Prodrug Ximelagatran dienen der Verringerung der Thrombinaktivität durch kompetitive Hemmung, was wiederum die funktionelle Rolle von Hirudin verringert. PPACK zeichnet sich dadurch aus, dass es das aktive Zentrum von Thrombin irreversibel verändert und so eine dauerhafte Blockade bewirkt, die Hirudin daran hindert, seine Wirkung zu entfalten. In ähnlicher Weise zielt HD1-22, ein peptidomimetischer Inhibitor, auf das anionenbindende Exosit von Thrombin ab, das für die Bindung von Hirudin entscheidend ist. Die direkte Hemmung durch diese Chemikalien stellt sicher, dass die natürliche Funktion von Hirudin, die von seiner Fähigkeit abhängt, einen Komplex mit Thrombin zu bilden, wirksam abgeschwächt wird. Indem sie die aktiven Stellen und Exosite auf Thrombin, mit denen Hirudin normalerweise interagieren würde, besetzen oder verändern, sorgen diese Inhibitoren für eine Verringerung der biologischen Aktivität von Hirudin, ohne die Proteinsynthese oder das Expressionsniveau zu beeinträchtigen.