HHAT Inhibitoren

Gängige HHAT Inhibitors sind unter underem Palmitoleic acid CAS 373-49-9, Ketoconazole CAS 65277-42-1, Cyclopamine CAS 4449-51-8, Tomatidine hydrochloride CAS 6192-62-7 und U 18666A CAS 3039-71-2.

HHAT-Inhibitoren sind eine Reihe von chemischen Verbindungen, die indirekt die Aktivität von HHAT verringern, indem sie verschiedene Komponenten des Hedgehog-Signalwegs (Hh) beeinflussen oder den zellulären Lipidstoffwechsel verändern. Palmitoleinsäure und Fluvastatin schaffen durch ihre Auswirkungen auf die Lipidzusammensetzung bzw. die Cholesterinsynthese ein zelluläres Umfeld, das der normalen Funktion von HHAT, die für die Aktivierung von Hedgehog-Proteinen unerlässlich ist, weniger förderlich ist. Die Sterolsyntheseinhibitoren Ketoconazol und Itraconazol haben eine ähnliche Wirkung, indem sie die Verfügbarkeit von Sterol, einem notwendigen Substrat für die enzymatische Aktivität von HHAT, verringern. U 18666A verstärkt die Wirkung, indem es die Cholesterinhomöostase und den Cholesterinverkehr stört und damit die Funktion von HHAT weiter beeinflusst. Darüber hinaus greifen Tomatidin und Cyclopamin zusammen mit ihren Analoga Jervin direkt den Smoothened-Rezeptor an, eine kritische Komponente des Hh-Signalwegs, was zu einer Verringerung der Aktivität des Signalwegs und damit zu einem geringeren funktionellen Bedarf an HHAT-vermittelter Palmitoylierung führt.

Die indirekte Hemmung von HHAT wird außerdem durch den Einsatz von Smoothened-Antagonisten wie Vismodegib, Taladegib und Patidegib erreicht, die den Hh-Signalweg unterdrücken und somit den Bedarf an der Modifikation von Hedgehog-Proteinen durch HHAT verringern. Darüber hinaus zielt GANT61 auf den Endpunkt des Hh-Signalwegs, indem es die GLI-Transkriptionsfaktoren hemmt und damit die transkriptionelle Reaktion auf die Palmitoylierungsaktivität von HHAT verringert. Zusammengenommen wirken diese HHAT-Inhibitoren synergistisch, um die Hh-Signalisierung auf mehreren Ebenen abzuschwächen, was sich indirekt auf die Notwendigkeit und Effizienz der Rolle von HHAT im Palmitoylierungsprozess auswirkt. Ohne die Notwendigkeit einer aktiven Hh-Signalisierung ist der Anstoß für die HHAT-Aktivität stark reduziert, was zu einer funktionellen Hemmung dieses Enzyms führt. Diese chemischen Inhibitoren, die auf den Hh-Signalweg abzielen oder das Lipidmilieu modulieren, in dem HHAT arbeitet, sind ein Beispiel für einen strategischen Ansatz zur Dämpfung der HHAT-Funktionalität, ohne direkt auf das Enzym selbst einzuwirken.