H3-K9-HMTase Inhibitoren

Gängige H3-K9-HMTase Inhibitors sind unter underem Chaetocin CAS 28097-03-2, BIX01294 hydrochloride CAS 1392399-03-9, UNC0638 CAS 1255580-76-7, Epz004777 CAS 1338466-77-5 und Quinacrine, Dihydrochloride CAS 69-05-6.

Chemische Inhibitoren der H3-K9-HMTase umfassen eine Vielzahl von Verbindungen, die auf unterschiedliche Weise mit dem Protein interagieren und seine enzymatische Aktivität verringern. Chaetocin ist ein solcher Inhibitor, der direkt an das aktive Zentrum der H3-K9-HMTase bindet und dadurch die Fähigkeit des Enzyms behindert, Methylgruppen auf den Histon-H3-Lysin-9-Rest zu übertragen. In ähnlicher Weise konkurriert BIX-01294 sowohl mit dem Peptidsubstrat als auch mit dem Cofaktor S-Adenosylmethionin (SAM), der für den Methylgruppentransfer entscheidend ist, was zu einer verminderten Methylierungsaktivität des Enzyms führt. UNC0638 ist zwar spezifischer für die SETDB1-HMTase, hemmt aber die H3-K9-HMTase, indem es das Enzym an der Interaktion mit seinen Substraten hindert und so die Histon-Methylierung verringert.

Neben diesen direkten Inhibitoren können auch andere Verbindungen die H3-K9-HMTase-Aktivität über verschiedene Mechanismen hemmen. EPZ004777 beispielsweise kann an die SAM-Bindungstasche der H3-K9-HMTase binden und den Cofaktor an der Teilnahme am Methylierungsprozess hindern. IOX1 ist zwar in erster Linie ein Inhibitor von 2-Oxoglutarat-abhängigen Oxygenasen, kann aber die von der H3-K9-HMTase anvisierte Methylierungsmarke erhöhen und damit indirekt deren funktionelle Aktivität verringern, indem es die Verfügbarkeit der Histondemethylierung einschränkt. 3-Deazaneplanocin A (DZNep) senkt den zellulären SAM-Spiegel, der für die Methyltransferase-Aktivität der H3-K9-HMTase unerlässlich ist. Quinacrin verändert die Chromatinstruktur durch seine DNA-Interkalation, die die H3-K9-HMTase hemmen kann, indem sie ihr Substrat, das Histon, weniger zugänglich macht. Sinefungin konkurriert mit SAM um das aktive Zentrum verschiedener Methyltransferasen, darunter H3-K9-HMTase, und hemmt so den Methylierungsprozess. Darüber hinaus können DNA-Methyltransferase-Inhibitoren wie Decitabin und RG108 indirekt die H3-K9-HMTase beeinflussen, indem sie die epigenetische Landschaft und die Substratverfügbarkeit verändern. Adenosindialdehyd schließlich erhöht den Gehalt an S-Adenosylhomocystein, einem Produktinhibitor von SAM-abhängigen Methyltransferasen, was ebenfalls zu einer funktionellen Hemmung der H3-K9-HMTase führen kann. Jede dieser Chemikalien interagiert mit dem Enzym oder den damit verbundenen Stoffwechselwegen, um die ordnungsgemäße Funktion der H3-K9-HMTase zu hemmen und die Methylierung von Histon H3 an der neunten Lysinposition zu verhindern.