GPR61 Inhibitoren

Gängige GPR61 Inhibitors sind unter underem Pertussis Toxin (islet-activating protein) CAS 70323-44-3, Clozapine CAS 5786-21-0, Suramin sodium CAS 129-46-4, Gö 6976 CAS 136194-77-9 und YM 254890 CAS 568580-02-9.

Chemische Inhibitoren von GPR61 können die Funktion des Proteins durch verschiedene Mechanismen, die sich auf die Signalwege der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) auswirken, wirksam behindern. Pertussis-Toxin ist ein solcher Hemmstoff, der auf die Gi/o-Proteine abzielt, die typischerweise mit GPR61 assoziiert sind. Durch die irreversible Inaktivierung dieser G-Proteine unterbricht Pertussis Toxin die Fähigkeit des Rezeptors, die Adenylatzyklase zu hemmen, und hemmt damit funktionell die Signalübertragung von GPR61. In ähnlicher Weise konkurriert GDP-β-S mit GTP um die Bindung an Gi/o-Proteine, wodurch GPR61 daran gehindert wird, seine assoziierten G-Proteine zu aktivieren. Infolgedessen ist die Signalkaskade des Rezeptors funktionell beeinträchtigt. Clozapin hingegen wirkt als Antagonist von GPR61, indem es den Rezeptor direkt blockiert, was seine Fähigkeit zur Aktivierung der intrazellulären Signalwege hemmt.

Zusätzlich zu diesen direkten Antagonisten hemmen andere Verbindungen den GPR61 indirekt, indem sie auf die nachgeschalteten Effektoren seiner Signalwege abzielen. Suramin beispielsweise unterbricht die purinerge Signalübertragung, die mit GPR61 interagiert, und hemmt so die Funktion des Rezeptors. Go6976, ein Proteinkinase-C-Inhibitor, verhindert die Phosphorylierung von Proteinen, die dem GPR61 nachgeschaltet sind, was zu einer funktionellen Hemmung der Aktivität des Rezeptors führt. U73122 hemmt die Phospholipase C, ein Schlüsselenzym in der GPCR-Signalkaskade, das für die Funktion des GPR61 unerlässlich ist, indem es die Bildung von Botenstoffen verhindert. YM-254890 und BIM-46187 hemmen spezifisch Gq-Proteine, und da GPR61 diese Proteine aktivieren kann, um Signale weiterzuleiten, verhindert ihre Hemmung direkt, dass der Rezeptor nachgeschaltete Reaktionen auslöst. NF449 zielt auf die Gs-Alpha-Untereinheit ab und blockiert damit die Fähigkeit des GPR61, die Adenylatzyklase zu stimulieren. Choleratoxin schließlich verhindert die Kopplung von GPR61 an Gs-Proteine, indem es die ADP-Ribosylierung der Gs-Alpha-Untereinheiten katalysiert und so den Signalweg des Rezeptors blockiert.