GnT-III Inhibitoren

Gängige GnT-III Inhibitors sind unter underem Swainsonine CAS 72741-87-8, Kifunensine CAS 109944-15-2, Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6, Castanospermine CAS 79831-76-8 und Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2.

Chemische Inhibitoren von GnT-III setzen an verschiedenen Stufen der Glykanverarbeitung an, um die Funktion des Proteins zu beeinträchtigen. Swainsonin und Kifunensin sind prominente Beispiele; Swainsonin wirkt als Inhibitor der Golgi-Alpha-Mannosidase II, einem Schlüsselenzym beim Abschneiden von Mannoseresten auf N-verknüpften Glykoproteinen. Da die Aufgabe von GnT-III darin besteht, N-Glykanen ein bisecting N-Acetylglucosamin hinzuzufügen, wird durch die Hemmung des Mannose-Trimming durch Swainsonin die Bildung geeigneter Substrate für GnT-III gestört und damit dessen enzymatische Aktivität behindert. In ähnlicher Weise blockiert Kifunensin die Mannosidase I im ER, was zu einer Anhäufung von Glykanen mit hohem Mannosegehalt führt, die nicht die bevorzugten Substrate für GnT-III sind, wodurch dessen Wirkung indirekt eingeschränkt wird. Benzyl-2-acetamido-2-desoxy-α-D-galactopyranosid konkurriert mit dem Donorsubstrat von GnT-III, UDP-GlcNAc, und hemmt folglich die Glykosyltransferase-Funktion von GnT-III durch kompetitive Hemmung.

Andere Inhibitoren wie Castanospermin und Deoxynojirimycin behindern die Verarbeitung von N-gebundenen Oligosacchariden im ER. Dadurch verhindern sie indirekt den Zugang von GnT-III zu seinen Substraten, da die Glykanstrukturen für die anschließenden Modifikationen von GnT-III im Golgi nicht angemessen ausgereift sind. Deoxymannojirimycin trägt mit seiner hemmenden Wirkung auf die Mannosidase I ebenfalls zur Verhinderung des Mannose-Trimings bei, was zu einer ähnlichen indirekten Beeinträchtigung der GnT-III-Aktivität führt. Celgosivir und 1-Deoxynojirimycin, Inhibitoren der Alpha-Glucosidase I, tragen weiter zu diesem Thema bei, indem sie die anfängliche Glykanverarbeitung im ER beeinträchtigen, die für die Funktion von GnT-III im Golgi notwendig ist. Nojirimycin, Miglustat und Tunicamycin führen durch ihre verschiedenen hemmenden Wirkungen auf die ersten Schritte der Glykosylierung und Glykanverarbeitung zu einer Verringerung der Verfügbarkeit von reifen Glykansubstraten für GnT-III und hemmen damit indirekt seine Aktivität. Schließlich stört Brefeldin A die Struktur und Funktion des Golgi, indem es den Transport von Proteinen und damit der Glykansubstrate vom ER zum Golgi verhindert, was zu einer indirekten Hemmung von GnT-III führt, indem es den Zugang des Substrats zur aktiven Stelle des Enzyms im Golgi blockiert.