GluRS Inhibitoren

Gängige GluRS Inhibitors sind unter underem Halofuginone CAS 55837-20-2, Tetracycline CAS 60-54-8, Tigecycline CAS 220620-09-7, Puromycin dihydrochloride CAS 58-58-2 und Anisomycin CAS 22862-76-6.

Chemische Inhibitoren von GluRS können seine Funktion durch verschiedene Mechanismen behindern, die alle mit der Rolle des Proteins bei der Aminoacylierung zusammenhängen. Halofuginon wirkt, indem es die Prolyl-tRNA nachahmt, was zu einer Blockierung der aktiven Stelle von GluRS führt und dadurch die Bindung von Glutamat an die tRNA verhindert, was ein kritischer Schritt in der Proteinsynthese ist. Tetracyclin und sein Derivat Tigecyclin binden an die Aminoacyl-tRNA-Stelle von GluRS und hindern das Enzym daran, die Bindung von Aminosäuren an ihre entsprechenden tRNAs zu katalysieren. In ähnlicher Weise legt der Bindungsmechanismus von Mupirocin an Isoleucyl-tRNA-Synthetase nahe, dass seine strukturellen Analoga GluRS durch Bindung an die Glutamat-tRNA-Bindungsstelle kompetitiv hemmen könnten. Puromycin dient als Analogon zur Aminoacyl-tRNA und beendet die Proteinsynthese vorzeitig; nach dieser Logik könnten Puromycin-Analoga auch dazu dienen, die GluRS-Funktion zu hemmen, indem sie die Bindung von Aminosäuren an die tRNA unterbrechen.

Im Gegensatz dazu zielt Anisomycin auf die Peptidyltransferase-Aktivität der ribosomalen 60S-Untereinheit ab, was zwar keine direkte Hemmung von GluRS darstellt, aber den Elongationsprozess beeinträchtigen würde, bei dem die Funktion von GluRS entscheidend ist. Chloroquin kann mit RNA interferieren, was die GluRS-tRNA-Interaktion beeinträchtigen könnte. Cycloheximid hemmt die Peptidyltransferase-Aktivität eukaryontischer Ribosomen und stört, obwohl es kein direkter Inhibitor von GluRS ist, die Elongationsphase der Proteinsynthese, in der die Aktivität von GluRS wesentlich ist. In ähnlicher Weise behindern Fusidinsäure und Ricin durch die Hemmung von Faktoren, die für den Translationsprozess von entscheidender Bedeutung sind, indirekt die Rolle von GluRS, da es seine Funktion nicht erfüllen kann, wenn es keine wirksame Translationsdehnung gibt. Emetin blockiert die ribosomale Translokation entlang der mRNA, wodurch GluRS indirekt unterdrückt wird, indem seine Verwendung im Proteinsyntheseprozess verhindert wird. Pactamycin schließlich bindet an die ribosomale Untereinheit 30S, blockiert die Initiierung der Translation und hemmt damit indirekt GluRS, indem es dessen Beteiligung an diesem grundlegenden biologischen Mechanismus verhindert.