GCS-β-2 Inhibitoren

Gängige GCS-β-2 Inhibitors sind unter underem ODQ CAS 41443-28-1, Methylene blue CAS 61-73-4, LY 83583 CAS 91300-60-6, NS 2028 CAS 204326-43-2 und Rp-8-Br-PET-cGMPs CAS 185246-32-6.

Chemische Inhibitoren von GCS-β-2 greifen auf verschiedene Weise in das Enzym ein, um eine funktionelle Hemmung zu erreichen. ODQ wirkt durch selektive Bindung an den Häm-Anteil von GCS-β-2, der für seine Interaktion mit Stickstoffmonoxid (NO), dem natürlichen Aktivator des Enzyms, entscheidend ist. Indem es die Bindung von NO verhindert, schaltet ODQ die Aktivität des Enzyms effektiv ab. In ähnlicher Weise konkurriert Methylenblau mit NO um die Häm-Gruppe von GCS-β-2, wodurch die Fähigkeit des Enzyms zur Synthese von zyklischem GMP verringert wird. LY83583 verfolgt einen etwas anderen Ansatz, indem es reaktive Sauerstoffspezies erzeugt, die die Häm-Gruppe von GCS-β-2 oxidieren und dadurch die NO-Bindung und die anschließende Aktivierung des Enzyms blockieren. NS2028 bindet ebenfalls an die Häm-Stelle, tut dies aber direkt, wodurch die Interaktion von NO und damit die katalytische Aktivität von GCS-β-2 behindert wird.

Die Hemmung von GCS-β-2 kann auch indirekt erreicht werden, indem nachgeschaltete Signalwege beeinflusst werden. Rp-8-Br-PET-cGMPS und Rp-8-pCPT-cGMPS sind beispielsweise cGMP-Analoga, die cGMP-abhängige Proteinkinasen hemmen, die nachgeschaltete Ziele der enzymatischen Aktivität von GCS-β-2 sind. Durch die Hemmung dieser Kinasen reduzieren die Chemikalien indirekt die funktionellen Auswirkungen der GCS-β-2-Signalgebung. NS1619, obwohl in erster Linie als BKCa-Kanal-Öffner bekannt, könnte die zelluläre Reaktionsfähigkeit auf NO durch Hyperpolarisierung der Zellmembran verringern, was die Aktivierung von GCS-β-2 reduzieren könnte. BAY 58-2667 kann, obwohl es als sGC-Stimulator eingestuft wird, Rückkopplungshemmungsmechanismen auslösen, die die Aktivität von Stickstoffmonoxid-empfindlichen Isoformen, einschließlich GCS-β-2, verringern könnten. Die Aktivierung dieser Rückkopplungsschleifen würde im Laufe der Zeit zu einer verminderten Funktion des Enzyms führen, wodurch seine Rolle bei der zyklischen GMP-Synthese effektiv verringert würde.