GalNAc-T2 Inhibitoren

Gängige GalNAc-T2 Inhibitors sind unter underem Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6, 2-Deoxy-D-glucose CAS 154-17-6, Tunicamycin CAS 11089-65-9, Swainsonine CAS 72741-87-8 und Kifunensine CAS 109944-15-2.

Chemische Inhibitoren von GalNAc-T2 können ihre hemmende Wirkung durch verschiedene biochemische Wechselwirkungen entfalten, die die natürliche Substratverwertung oder die Glykosylierungsprozesse des Enzyms beeinträchtigen. Benzyl-α-GalNAc wirkt als kompetitiver Inhibitor, indem es die Struktur von UDP-GalNAc, dem natürlichen Substrat von GalNAc-T2, nachahmt. Diese molekulare Nachahmung ermöglicht es dem Inhibitor, sich an das aktive Zentrum des Enzyms zu binden und die Übertragung von GalNAc auf Serin- oder Threoninreste in Proteinen wirksam zu blockieren. In ähnlicher Weise hemmt ST045849 GalNAc-T2, indem es mit den echten Substraten des Enzyms konkurriert. Es besetzt die aktive Stelle und verhindert so, dass GalNAc-T2 die Glykosylierung von Proteinen katalysiert, einen entscheidenden Schritt im Prozess der posttranslationalen Modifikation.

Darüber hinaus kann 4-Methylumbelliferyl-α-D-N-acetylneuraminsäure, die Teilen des natürlichen Substrats ähnelt, das aktive Zentrum von GalNAc-T2 blockieren, was zu einer Abnahme der Enzymaktivität führt. 2-Deoxy-D-Glucose wirkt als kompetitiver Inhibitor, indem sie die Bindungsstelle des Enzyms angreift, was zu einer Behinderung der GalNAc-T2-Transferaseaktivität führt. Tunicamycin, Swainsonin, Kifunensin und Castanospermin hemmen GalNAc-T2 indirekt, indem sie in den N-gebundenen Glykosylierungsweg eingreifen. Tunicamycin tut dies, indem es die Bildung des lipidgebundenen Oligosaccharids verhindert, das für die N-gebundene Glykosylierung notwendig ist, während Swainsonin und Kifunensin spezifische Mannosidasen hemmen und Castanospermin auf Glucosidasen abzielt, die für die Reifung und richtige Faltung von Glykoproteinen entscheidend sind. Dies führt zu einem Ripple-Effekt, der den Weg der O-gebundenen Glykosylierung unterbrechen kann, auf dem GalNAc-T2 seine Funktion ausübt.