GABAA θ Inhibitoren

Gängige GABAA θ Inhibitors sind unter underem (+)-Bicuculline CAS 485-49-4, Picrotoxin CAS 124-87-8, Zinc CAS 7440-66-6, Flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4 und Penicillin G sodium salt CAS 69-57-8.

Chemische Inhibitoren von GABAA θ wirken über verschiedene Mechanismen, um seine Aktivität zu hemmen. Bicucullin zum Beispiel konkurriert mit GABA um dessen Bindungsstellen auf GABAA θ und behindert die normale Reaktion des Rezeptors auf den Neurotransmitter. Dieser kompetitive Antagonismus hemmt wirksam den Zufluss von Chloridionen, der normalerweise zu einer neuronalen Hyperpolarisation und Hemmung führen würde. In ähnlicher Weise wirkt Picrotoxin durch Bindung an den Chloridkanal des GABAA θ-Rezeptors, nicht um mit GABA selbst zu konkurrieren, sondern um die Kanalpore zu verstopfen, wodurch der Chloridionenfluss und die Rezeptorfunktion behindert werden. Im Gegensatz dazu bindet Strychnin nicht-selektiv an den Rezeptor, was dessen Kanalfunktion hemmen kann, obwohl sein primäres Ziel der Glycinrezeptor ist.

Um beim Thema Kanalblockade zu bleiben, hemmen Verbindungen wie Tertiapin-Q und TBPS den GABAA-θ-Rezeptor auch indirekt durch ihre Wirkung auf damit verbundene Ionenkanäle. Tertiapin-Q blockiert die GIRKs, die funktionell mit dem GABAA θ gekoppelt sind, und unterbricht damit die nachgeschaltete Signalübertragung, die zu den hemmenden Wirkungen des Rezeptors beiträgt. TBPS bindet allosterisch an den Chloridkanal, wodurch dieser in einen geschlossenen Zustand versetzt wird, der die Funktion des Rezeptors hemmt. Zink hingegen bindet an eine modulatorische Stelle auf GABAA θ, wodurch die Konformation des Rezeptors verändert wird, was zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber GABA und einer daraus resultierenden Hemmung führt. Flumazenil wirkt durch kompetitiven Antagonismus an der Benzodiazepin-Stelle auf dem Rezeptor und hemmt die Wirkung von Benzodiazepinen auf GABAA θ und damit die Gesamtfunktion des Rezeptors. Daneben interagiert Penicillin nicht-selektiv mit dem Rezeptor und hemmt dessen Chloridkanalfunktion. Hohe Konzentrationen von Ethanol stören die Membranumgebung von GABAA θ, was zu einer Abnahme der Rezeptorempfindlichkeit gegenüber GABA führt und damit die Rezeptorfunktion hemmt. Ivermectin ist zwar dafür bekannt, die Wirkung anderer Antagonisten zu verstärken, kann aber bei bestimmten Konzentrationen die Reaktion des Rezeptors auf GABA allosterisch verändern, was zu einer Hemmung führt. Gabazin zielt spezifisch auf die GABA-Bindungsstelle am GABAA θ ab und verhindert die Aktivierung des Rezeptors durch kompetitiven Antagonismus. Cicutoxin schließlich behindert die Chloridionen-Leitfähigkeit des Rezeptors, indem es den mit GABAA θ verbundenen Kanal blockiert, was zu einer Hemmung der hemmenden Neurotransmission des Rezeptors führt.