GABAA Rρ2 Inhibitoren

Gängige GABAA Rρ2 Inhibitors sind unter underem Picrotoxin CAS 124-87-8, Tetracaine CAS 94-24-6, (+)-Bicuculline CAS 485-49-4, Penicillin G sodium salt CAS 69-57-8 und Pentylenetetrazole CAS 54-95-5.

Chemische Hemmstoffe des GABAA-Rρ2-Rezeptors können die normale Rezeptorfunktion durch verschiedene Wirkmechanismen stören. Picrotoxin beispielsweise hemmt den Rezeptor durch direkten Verschluss der Chloridkanalpore, die für die hemmende Wirkung des GABAA-Rezeptors wesentlich ist. Durch diese Blockade wird verhindert, dass Chloridionen in das Neuron fließen, was der üblichen hyperpolarisierenden Wirkung entgegenwirkt. In ähnlicher Weise wird die Hemmung von Tetracain durch die Bindung an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors erreicht, die für die Öffnung des Kanals entscheidend ist, und verhindert so indirekt die Leitung von Chloridionen. Bicucullin hingegen konkurriert mit GABA um dieselbe Bindungsstelle am Rezeptor und verhindert so wirksam die Aktivierung des GABAA Rρ2 durch den Neurotransmitter. Dieser kompetitive Antagonismus verhindert, dass der natürliche Ligand die typische hemmende Reaktion auslöst.

Andere Inhibitoren wie Strychnin, die zwar eher mit Glycinrezeptoren in Verbindung gebracht werden, können an einer anderen Stelle nicht-kompetitiv an den GABAA-Rρ2-Rezeptor binden und so seine Funktion allosterisch behindern. Penicillin beeinträchtigt den Rezeptor durch unspezifische Bindung, was zu sterischer Behinderung und Konformationsänderungen in der Rezeptorstruktur führen kann, wodurch seine Funktionalität verringert wird. Es wird angenommen, dass Pentylentetrazol die GABA-induzierten Chloridströme antagonisiert, möglicherweise über eine allosterische Stelle, die die hemmende Wirkung von GABA abschwächt. Hohe Konzentrationen von Secobarbital können zu einer Desensibilisierung des Rezeptors führen, wodurch die Reaktionsfähigkeit des GABAA-Rρ2-Rezeptors auf GABA verringert wird, während Thujon den Rezeptor durch nicht-kompetitive Bindung an einer anderen Stelle als der GABA-Bindungsstelle hemmt und die Rezeptorkonfiguration verändert. Pertussis-Toxin (PTX) unterbricht die G-Protein-Signalübertragung, was verschiedene Aspekte der Rezeptorfunktion beeinflussen kann, während Ethanol in hohen Konzentrationen die Lipidumgebung des Rezeptors stören kann, wodurch seine Konformation und Funktion beeinflusst wird. Flumazenil wirkt als kompetitiver Antagonist an der Benzodiazepinstelle, einer allosterischen Stelle am Rezeptor, die die GABA-Aktivität moduliert. Schließlich bindet Dieldrin an den Rezeptor und stört den Chloridionenfluss, wodurch die hyperpolarisierende Wirkung, die normalerweise durch die Interaktion von GABA mit GABAA Rρ2 ausgelöst wird, verringert wird.