GABAA Rε Inhibitoren

Gängige GABAA Rε Inhibitors sind unter underem Picrotoxin CAS 124-87-8, (+)-Bicuculline CAS 485-49-4, Gabazine CAS 105538-73-6, Zinc CAS 7440-66-6 und Flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4.

Chemische Inhibitoren von GABAA Rε können nach ihrem Wirkmechanismus und ihren Bindungsstellen am Rezeptorkomplex kategorisiert werden. Picrotoxin beispielsweise blockiert bekanntermaßen den mit GABAA Rε assoziierten Chloridkanal und hemmt damit direkt seine ionotrope Funktion. Diese Blockade verhindert, dass Chloridionen durch den Kanal fließen, was für die hemmende Wirkung des GABAA-Rezeptors unerlässlich ist. Ein weiterer Kanalblocker, Penicillin, wirkt durch Bindung innerhalb der Kanalpore des GABAA Rε, wodurch die Bewegung der Chloridionen behindert und die Rezeptorfunktion gehemmt wird. In ähnlicher Weise hemmen Dihydro-beta-Erythroidin und Furosemid den GABAA-Rε-Rezeptor, indem sie den Chloridkanal des Rezeptors in höheren Konzentrationen blockieren, wodurch die Fähigkeit des Rezeptors, Chloridionen zu leiten, verringert wird - eine entscheidende Komponente seiner hemmenden Wirkung bei der neuronalen Signalübertragung.

Auf der anderen Seite wirken Verbindungen wie Bicucullin und Gabazin als kompetitive Antagonisten an der GABA-Bindungsstelle des GABAA Rε. Indem sie diese Stelle besetzen, hindern sie den Neurotransmitter GABA daran, den Rezeptor zu aktivieren, was für die hemmende Wirkung des Rezeptors notwendig ist. Flumazenil bindet auch an eine modulatorische Stelle des GABAA Rε, nämlich die Benzodiazepinstelle, und hemmt die potenzierenden Wirkungen von Benzodiazepinen auf den Rezeptor. Zinksulfat übt seine hemmende Wirkung allosterisch aus, indem es sich an Stellen auf dem GABAA Rε anlagert, die sich von der GABA-Bindungsstelle unterscheiden, was zu einer Verringerung der Rezeptoraktivität führt. Andere Chemikalien wie Strychnin zeigen bei hohen Konzentrationen eine unspezifische Hemmung, indem sie die Chloridionenleitfähigkeit vermindern und damit unter anderem den GABAA-Rε-Rezeptor beeinflussen. Secobarbital und Isofluran können in hohen Konzentrationen die Desensibilisierung des Rezeptors fördern - ein Zustand, in dem der Rezeptor weniger auf GABA reagiert - und damit die GABAA-Rε-Funktion hemmen. Schließlich verändert Tertiapin indirekt die neuronale Erregbarkeit durch Hemmung der GIRK-Kanäle, was zu einer allgemeinen hemmenden Wirkung auf Neuronen führen kann, die GABAA-Rε-Rezeptoren exprimieren.