FucT-VII Inhibitoren

Gängige FucT-VII Inhibitors sind unter underem Brefeldin A CAS 20350-15-6, Tunicamycin CAS 11089-65-9, Swainsonine CAS 72741-87-8, Kifunensine CAS 109944-15-2 und Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2.

Chemische Inhibitoren von FucT-VII behindern dessen enzymatische Aktivität durch verschiedene Mechanismen. 2F-Peracetylfucose konkurriert als Fucoseanalogon direkt mit natürlichen Substraten an der aktiven Stelle von FucT-VII und blockiert dadurch die Bindung von Fucose an Glykoproteine. Diese kompetitive Hemmung ist von entscheidender Bedeutung, da sie sicherstellt, dass FucT-VII nicht in der Lage ist, seine Hauptfunktion, die Fucosylierung, zu katalysieren.

Eine weitere Hemmung von FucT-VII erfolgt durch die Modulation des Glykosylierungsprozesses, der für die Bereitstellung ordnungsgemäß gefalteter und reifer Glykoproteine, den Substraten für FucT-VII, von entscheidender Bedeutung ist. Tunicamycin behindert die ersten Schritte der N-gebundenen Glykosylierung und verhindert so die Bildung geeigneter Glykoproteinsubstrate für FucT-VII und reduziert indirekt dessen Fucosylierungsaktivität. Swainsonin und Kifunensin zielen auf die Mannosidase II bzw. Mannosidase I ab, was zur Anhäufung fehlverarbeiteter Glykane führt, die keine optimalen Substrate für FucT-VII sind, was schließlich zu einer Herabregulierung seiner Aktivität führt. Deoxynojirimycin und Castanospermin hemmen Glucosidasen, die für das Abschneiden von Glukoseresten im Prozess der N-Glykanreifung verantwortlich sind. Die Anhäufung falsch gefalteter Glykoproteine aufgrund dieser Hemmung sorgt dafür, dass FucT-VII nicht die ordnungsgemäß verarbeiteten Substrate erhält, die es für die Fucosylierung benötigt. Celgosivir, ein Prodrug von Castanospermin, hemmt ebenfalls diese Glucosidasen und übt eine ähnliche Wirkung aus. 1-Deoxymannojirimycin und Deoxymannojirimycin hemmen beide die Mannosidase-Enzyme, was zu einer Anhäufung von unsachgemäß verarbeiteten Glykanen führt, die für die Aktivität von FucT-VII nicht geeignet sind. NB-DNJ (Miglustat) hemmt auch Glucosidasen und sorgt so für eine weitere Störung der N-Glykanverarbeitung und hemmt indirekt die Fucosyltransferase-Aktivität von FucT-VII, indem es die Produktion von reifen Glykoprotein-Substraten einschränkt, die für seine enzymatische Funktion erforderlich sind.