FucT-VI Inhibitoren

Gängige FucT-VI Inhibitors sind unter underem Brefeldin A CAS 20350-15-6, GDP-D-mannose CAS 3123-67-9, Swainsonine CAS 72741-87-8, Kifunensine CAS 109944-15-2 und Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6.

Chemische Inhibitoren von FucT-VI wirken über verschiedene Mechanismen, um die Fucosyltransferase-Aktivität zu behindern. 2F-Peracetylfucose fungiert als kompetitiver Inhibitor, der dem natürlichen Fucosesubstrat, das FucT-VI für Glykanmodifikationen verwendet, sehr ähnlich ist. Durch Bindung an das aktive Zentrum von FucT-VI verhindert dieses Analogon die ordnungsgemäße Übertragung von Fucose auf Oligosaccharidketten von Glykoproteinen und Glykolipiden. In ähnlicher Weise konkurriert GDP-D-Mannose mit dem natürlichen Donorsubstrat GDP-Fucose, wodurch die Substratbindungsstelle des Enzyms besetzt und seine funktionelle Aktivität herabgesetzt wird. Brefeldin A hingegen konkurriert nicht mit dem Fucosesubstrat, sondern stört die Struktur des Golgi-Apparats, in dem FucT-VI lokalisiert ist und arbeitet, was wiederum den Zugang des Enzyms zu seinen Glykoprotein- und Glykolipidsubstraten beeinträchtigt.

Andere Chemikalien zielen auf die vorgelagerten Prozesse ab, die Substrate für FucT-VI liefern. Swainsonin und Kifunensin hemmen spezifische Mannosidasen, was zu einer Anhäufung von Glykanen mit hohem Mannosegehalt und einer anschließenden Abnahme der komplexen Glykanstrukturen führt, die als Substrate für FucT-VI dienen. Benzyl-α-GalNAc hemmt die O-Glykan-Synthese, eine Vorstufe des Biosynthesewegs, die in den Substratpool von FucT-VI einfließt. Castanospermin und Deoxynojirimycin zielen auf Glucosidasen ab, die für die N-Glykanreifung verantwortlich sind; ihre Hemmung führt zu falsch gefalteten Glykoproteinen, die FucT-VI nicht wirksam fucosylieren kann. Deoxymannojirimycin spielt eine ähnliche Rolle, indem es Mannosidasen hemmt und die Reifung von Glykanstrukturen einschränkt. Tunicamycin und Nojirimycin behindern ebenfalls die Reifung von N-verknüpften Glykanen, ersteres durch Hemmung der Bildung von dolicholverknüpften Oligosacchariden, die für die N-verknüpfte Glykosylierung erforderlich sind, und letzteres durch Hemmung von Glucosidasen. Diese Störungen führen zu einer Verringerung der Verfügbarkeit von korrekt gefalteten Glykoprotein-Substraten, die für die Fucosylierungsaktivität von FucT-VI erforderlich sind, wodurch die Funktion des Enzyms effektiv beeinträchtigt wird.