FEM1C Inhibitoren

Gängige FEM1C Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacystin CAS 133343-34-7, Bortezomib CAS 179324-69-7, MLN 4924 CAS 905579-51-3 und Ubiquitin E1 Inhibitor, PYR-41 CAS 418805-02-4.

FEM1C-Inhibitoren sind chemische Substanzen, die die Funktion des FEM1C-Proteins, das Teil des CRL2-E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexes ist, beeinträchtigen. Da FEM1C spezifische C-terminale Degrons auf Substraten erkennt, die zu deren Ubiquitinierung und anschließendem Abbau führen, könnten Inhibitoren so strukturiert sein, dass sie die Substraterkennungskomponente von FEM1C binden und so seine Interaktion mit Zielproteinen blockieren. Diese Hemmung könnte durch Nachahmung der Struktur des C-Degons oder durch Stabilisierung von FEM1C in einer Konformation erreicht werden, die nicht in der Lage ist, mit seinen Substraten zu interagieren. Die Aktivität des CRL2(FEM1C)-Komplexes hängt auch vom Ubiquitin-Proteasom-System ab, so dass Inhibitoren dieses Systems indirekt die Funktion von FEM1C beeinflussen können. Proteasom-Inhibitoren wie MG132 und Lactacystin führen zu einer Anhäufung von polyubiquitinierten Proteinen, die den Abbau von Substraten, die von FEM1C erkannt werden, konkurrierend hemmen könnten. Darüber hinaus unterbrechen Inhibitoren des NEDD8-aktivierenden Enzyms die Neddylierung, die die CRL-E3-Ligase-Komplexe, zu denen auch CRL2(FEM1C) gehört, aktiviert. Indem sie die Neddylierung von Cullin 2 verhindern, können Verbindungen wie MLN4924 und Pevonedistat die Aktivität des gesamten E3-Ligase-Komplexes unterdrücken.

Weitere potenzielle Angriffspunkte für eine Hemmung sind die Enzyme E1 und E2 der Ubiquitinierungskaskade, die für die Übertragung von Ubiquitin auf die E3-Ligase unerlässlich sind. Wirkstoffe wie PYR-41 und TAK-243, die das Ubiquitin-aktivierende Enzym E1 hemmen, würden die Aktivität der Ubiquitin-Ligase insgesamt verringern, auch die von FEM1C. In ähnlicher Weise können Inhibitoren deubiquitinierender Enzyme wie IU1 und HBX 41108 zu einem Anstieg des ubiquitinierten Proteinpools führen, was sich indirekt auf die Funktionalität von FEM1C auswirken kann. Die genaue Wechselwirkung dieser Inhibitoren mit FEM1C müsste durch experimentelle Studien aufgeklärt werden, da die genauen Mechanismen, durch die sie die Aktivität von FEM1C modulieren könnten, noch nicht vollständig geklärt sind. Die Entwicklung spezifischer FEM1C-Inhibitoren würde zu einem tieferen Verständnis des Ubiquitinierungsprozesses und der Rolle der C-Degron-Erkennung beim Proteinabbau beitragen.