DUB3 Inhibitoren

Gängige DUB3 Inhibitors sind unter underem Actinomycin D CAS 50-76-0, α-Amanitin CAS 23109-05-9, Doxorubicin CAS 23214-92-8, 5-Azacytidine CAS 320-67-2 und Mithramycin A CAS 18378-89-7.

DUB3-Inhibitoren sind eine Klasse chemischer Verbindungen, die speziell auf die Aktivität des deubiquitinierenden Enzyms DUB3, auch USP17 (Ubiquitin-spezifische Peptidase 17) oder USP17L2 genannt, ausgerichtet sind und diese hemmen. Deubiquitinierende Enzyme (DUBs) spielen eine entscheidende Rolle im Prozess der Ubiquitinierung, einer posttranslationalen Modifikation, bei der Ubiquitinproteine an ein Substratprotein angehängt werden, um es für den Abbau zu markieren oder seine zelluläre Lage oder Aktivität zu verändern. DUBs, wie DUB3, kehren diesen Prozess um, indem sie Ubiquitinmoleküle von Substraten entfernen und so die Proteostase und andere zelluläre Signalwege regulieren. DUB3-Inhibitoren würden sich an die aktiven Stellen dieses Enzyms binden und so möglicherweise seine katalytische Aktivität beeinträchtigen. Eine Hemmung von DUB3 würde das Gleichgewicht von Ubiquitinierung und Deubiquitinierung in den Zellen beeinträchtigen, was verschiedene nachgelagerte Auswirkungen auf zelluläre Funktionen und Signalwege haben könnte.

Die Entwicklung von DUB3-Inhibitoren würde damit beginnen, die Struktur und Funktion des Enzyms zu verstehen. Strukturbiologische Instrumente wie Röntgenkristallographie, Kernspinresonanz (NMR) und Kryo-Elektronenmikroskopie könnten zur Bestimmung der dreidimensionalen Struktur von DUB3 eingesetzt werden. Mit diesen Strukturinformationen können die Wissenschaftler aktive Stellen und potenzielle allosterische Stellen identifizieren, die für die deubiquitinierende Aktivität des Enzyms entscheidend sind. Mit Hilfe von Hochdurchsatz-Screeningmethoden könnte dann nach kleinen Molekülen gesucht werden, die eine Bindungsaffinität zu diesen Stellen auf DUB3 aufweisen. Diese ersten Treffer würden durch eine Reihe von In-vitro-Tests zur Messung der hemmenden Wirkung der Verbindungen auf die enzymatische Aktivität von DUB3 weiter validiert werden. So kann beispielsweise mit Hilfe von Fluoreszenz- oder Elektrochemilumineszenz-Tests die Freisetzung von Ubiquitin aus Substratproteinen nachgewiesen und so die Wirksamkeit der Inhibitoren ermittelt werden.