Diablo Inhibitoren

Gängige Diablo Inhibitors sind unter underem Embelin CAS 550-24-3, Ceralasertib CAS 1352226-88-0, LCL-161 CAS 1005342-46-0, Birinapant CAS 1260251-31-7 und Triptolide CAS 38748-32-2.

Chemische Inhibitoren von Diablo wirken, indem sie seine Interaktionspartner, in erster Linie die Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs), stören und dadurch die Apoptose fördern. Embelin bindet direkt an XIAP, eines der IAPs, die einen Komplex mit Diablo bilden, und hemmt so dessen anti-apoptotische Aktivität. Ein ähnlicher Mechanismus wird von GDC-0152 angewandt, das ebenfalls XIAP hemmt und es daran hindert, einen Komplex mit Diablo zu bilden und dadurch die Apoptose zu fördern. SM-164 verfolgt einen breiteren Ansatz, indem es auf mehrere IAPs wie XIAP, cIAP1 und cIAP2 abzielt. Durch diese Multi-Target-Hemmung wird die regulatorische Rolle von Diablo weiter gestört, wodurch apoptotische Prozesse gefördert werden. AT-406 wirkt selektiv auf IAPs, insbesondere XIAP, sowie auf cIAP1 und cIAP2 und hebt die hemmende Wirkung von Diablo auf die Apoptose auf.

Die Verbindung LCL161, ein weiterer IAP-Antagonist, bindet an cIAP1 und cIAP2 und hemmt sie, was zu einer Aktivierung der Apoptose führt, die unter normalen Umständen durch die Interaktion von Diablo mit diesen Proteinen gehemmt werden könnte. Birinapant (auch bekannt als TL32711) ist ein bivalentes SMAC-Mimetikum, das gezielt IAPs hemmt. Dadurch wird die Interaktion zwischen Diablo und den IAPs unterbrochen, wodurch die apoptotische Signalkaskade in Gang gesetzt wird. BV-6 fungiert in ähnlicher Weise als SMAC-Mimetikum, das IAPs antagonisiert, die Caspase-Aktivierung und die anschließende Apoptose erleichtert und damit indirekt die Fähigkeit von Diablo, die Apoptose zu hemmen, verringert. Minnelid und seine aktive Form Triptolid modulieren die Transkription von Genen, die am anti-apoptotischen Signalweg beteiligt sind. Sie führen zu einer Herunterregulierung der IAPs und wirken so indirekt der Wirkung von Diablo entgegen. UMI-77 zielt auf Mcl-1 ab und unterbricht dessen Interaktion mit BAK, einem pro-apoptotischen Protein. Da Diablo die Apoptose über IAPs moduliert, kann die Hemmung von Mcl-1 durch UMI-77 die Aktivierung von pro-apoptotischen Proteinen fördern, die von Diablo reguliert werden. Schließlich zielt TW-37 auf Bcl-2, Bcl-xL und Mcl-1 ab, die alle Teil des apoptotischen regulatorischen Netzwerks sind, das mit Diablo interagiert; die Hemmung dieser Proteine kann das apoptotische Signal verstärken und damit die Fähigkeit von Diablo, diesen Prozess zu hemmen, verringern.