CYP2J5 Inhibitoren

Gängige CYP2J5 Inhibitors sind unter underem Miconazole CAS 22916-47-8, Ketoconazole CAS 65277-42-1, Fluconazole CAS 86386-73-4, Sulconazole CAS 61318-90-9 und Clotrimazole CAS 23593-75-1.

Chemische Hemmstoffe von CYP2J5 lassen sich anhand der molekularen Wechselwirkungen verstehen, die die normalen Stoffwechselfunktionen des Enzyms behindern. Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Sulconazol, Clotrimazol, Econazol, Tioconazol, Voriconazol, Isavuconazol und Posaconazol haben alle einen gemeinsamen Wirkmechanismus, bei dem sie an das Häm-Eisen im aktiven Zentrum von CYP2J5 binden. Diese Bindung ist von entscheidender Bedeutung, da das Häm-Eisen für die Fähigkeit des Enzyms, Stoffwechselreaktionen zu katalysieren, von zentraler Bedeutung ist. Indem sie diese Stelle besetzen, verhindern diese Chemikalien effektiv den Zugang von Substratmolekülen zum katalytischen Eisenion und hemmen so die Stoffwechselaktivität, die CYP2J5 normalerweise durchführen würde. Bei der Bindung handelt es sich nicht nur um eine passive Blockade, sondern um eine Koordinierung mit der Häm-Gruppe, die einen gezielten Eingriff in den katalytischen Mechanismus des Enzyms darstellt. Dadurch wird sichergestellt, dass das Enzym nicht in der Lage ist, seine normalen Substrate zu verarbeiten, was wiederum seine Funktion beeinträchtigt.

Der Einfluss von Terbinafin und Sertralin auf CYP2J5 beruht auf einem anderen Ansatz, der aber immer noch zu einer funktionellen Hemmung des Enzyms führt. Terbinafin hemmt die Squalen-Epoxidase, ein Enzym, das dem Ergosterin-Syntheseweg vorgeschaltet ist, was zu einem Rückgang der Ergosterin-Synthese führt. Ergosterin ist ein notwendiges Substrat für bestimmte Stoffwechselwege, einschließlich derjenigen, an denen CYP2J5 beteiligt ist. Indem es die Verfügbarkeit von Ergosterin verringert, hemmt Terbinafin indirekt die Funktion von CYP2J5, indem es die Verfügbarkeit des für seine Aktivität erforderlichen Substrats einschränkt. Andererseits bindet Sertralin direkt an CYP2J5 und bewirkt eine Konformationsänderung des Enzyms. Diese Veränderung erschwert nicht nur die Bindung natürlicher Substrate, sondern behindert auch die enzymatische Aktivität von CYP2J5. Die Konformationsänderung ist vergleichbar mit einem blockierten Schloss, das den normalen Betrieb des Enzyms verhindert. Die direkte Bindung durch Sertralin kann zu einer Verringerung der Fähigkeit des Enzyms führen, seine Substrate zu metabolisieren, was eine Hemmung der normalen Funktion von CYP2J5 darstellt.