CYP2A4 Inhibitoren

Gängige CYP2A4 Inhibitors sind unter underem Tranylcypromine CAS 13492-01-8, Methoxsalen (8-Methoxypsoralen) CAS 298-81-7, Ellipticine CAS 519-23-3, Clotrimazole CAS 23593-75-1 und Diltiazem CAS 42399-41-7.

Chemische Inhibitoren von CYP2A4 umfassen eine Reihe von Molekülen, die mit dem Enzym interagieren und seine Aktivität durch verschiedene Mechanismen verringern. Tranylcypromin führt bekanntermaßen zu einer mechanismusbasierten Inaktivierung von CYP2A4, einem Prozess, der in der Regel die Bildung eines reaktiven Metaboliten beinhaltet, der sich irreversibel an das Enzym bindet. In ähnlicher Weise bildet Methoxsalen ein kovalentes Addukt mit der Häm-Gruppe des CYP2A4-Enzyms, was zu einer dauerhaften Verringerung der Enzymaktivität führt. Benzphetamin wird von den Cytochromen zu Benzphetamin-N-oxid metabolisiert, das dann durch irreversible Bindung an CYP2A4 als mechanischer Hemmstoff wirken kann. Safrol folgt einem vergleichbaren Weg und wird zu einem reaktiven Carbonium-Ion metabolisiert, das sich an das aktive Zentrum des Enzyms bindet und es hemmt.

Norharman konkurriert mit endogenen Substraten, indem es das aktive Zentrum von CYP2A4 besetzt und so den Substratmetabolismus verhindert. Phencyclidin hemmt CYP2A4, indem es sich auf nichtkompetitive Weise an das Enzym bindet, die Konformation des Enzyms verändert und seine Fähigkeit, andere Substrate zu verarbeiten, vermindert. Tetrahydrocannabinol bindet auch an das aktive Zentrum von CYP2A4 und blockiert den Metabolismus anderer Verbindungen, die normalerweise von diesem Enzym verarbeitet werden. Ellipticin, das für seine planare Struktur bekannt ist, ist in der Lage, sich zwischen die Häm-Gruppe und das Substrat von CYP2A4 einzufügen und dadurch die Enzymaktivität zu behindern. Clotrimazol bindet direkt an das Häm-Eisen von CYP2A4, verändert den Spin-Zustand des Häm und führt zu einer Hemmung des Enzyms. Diltiazem hemmt CYP2A4 in ähnlicher Weise durch nichtkompetitive Bindung, die die Konformation des Enzyms verändert und seine Stoffwechselfunktion verringert. Jede dieser Chemikalien interagiert auf unterschiedliche Weise mit CYP2A4, aber alle führen zu einer Verringerung der Fähigkeit des Enzyms, den Stoffwechsel seiner Substrate zu katalysieren, was zu einer funktionellen Hemmung des Proteins führt.