Cbl-3 Inhibitoren

Gängige Cbl-3 Inhibitors sind unter underem Imatinib CAS 152459-95-5, Dasatinib CAS 302962-49-8, Nilotinib CAS 641571-10-0, AP 24534 CAS 943319-70-8 und Sorafenib CAS 284461-73-0.

Chemische Inhibitoren von Cbl-3 wirken, indem sie in die Signalwege und enzymatischen Aktivitäten eingreifen, die für seine Rolle als E3-Ubiquitin-Protein-Ligase entscheidend sind. Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib und Bosutinib sind Tyrosinkinase-Inhibitoren, die die Phosphorylierung von Proteinen verhindern können, die normalerweise von Cbl-3 erkannt und ubiquitiniert würden, und damit seine Fähigkeit, diese Substrate für den Abbau zu markieren, beeinträchtigen. Die Hemmung der ABL-Kinase durch Imatinib und Nilotinib sowie der Kinasen der Src-Familie durch Dasatinib und Bosutinib schaltet die phosphorylierungsabhängigen Signalereignisse aus, die für die vollständige Aktivierung von Cbl-3 erforderlich sind. In ähnlicher Weise umfasst die Breitspektrum-Kinasehemmung von Ponatinib auch ABL, das für die Rekrutierung und das ordnungsgemäße Funktionieren von Cbl-3 bei der zellulären Signalübertragung unerlässlich ist.

Sorafenib und Sunitinib können als multizentrische Rezeptor-Tyrosinkinase-Hemmer die Phosphorylierungskaskaden unterbrechen, an denen Cbl-3 beteiligt ist. Durch die Blockierung dieser Kinasen können diese Inhibitoren die Verfügbarkeit aktiver phosphorylierter Substrate für Cbl-3 einschränken und so seine Ubiquitinierungsaktivität verringern. Erlotinib und Gefitinib hemmen spezifisch den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), ein bekanntes Substrat von Cbl-3, wodurch die Internalisierung und der Abbau des Rezeptors durch Cbl-3 behindert werden. Indem sie die Aktivierung des EGFR verhindern, beeinträchtigen Erlotinib und Gefitinib indirekt die Fähigkeit von Cbl-3, diesen Rezeptor zu ubiquitinieren und seinen Umsatz zu regulieren. Lapatinib dehnt diese hemmende Wirkung auf HER2 und EGFR aus und erweitert damit den Anwendungsbereich der Hemmung von Cbl-3-Substratrezeptoren. Die Hemmung von VEGFR, EGFR und RET durch Vandetanib kann zu einer Verringerung der durch Cbl-3 vermittelten Ubiquitinierung dieser Kinasen führen und damit die Signalwege unterbrechen, die für den Rezeptorumsatz und die Downregulation auf Cbl-3 angewiesen sind. Schließlich kann Crizotinib durch die Hemmung von c-Met und ALK die Interaktion zwischen diesen Kinasen und Cbl-3 verändern und so möglicherweise die Ubiquitinierung und den Abbau der Rezeptoren, die Ziel von Cbl-3 sind, beeinträchtigen.