CapZ-α1 Inhibitoren

Gängige CapZ-α1 Inhibitors sind unter underem Latrunculin A, Latrunculia magnifica CAS 76343-93-6, Cytochalasin D CAS 22144-77-0, Swinholide A, Theonella swinhoei CAS 95927-67-6, Phalloidin CAS 17466-45-4 und Vinblastine CAS 865-21-4.

Chemische Inhibitoren von CapZ-α1 wirken durch direkte oder indirekte Störung des Aktinzytoskeletts und der damit verbundenen Dynamik, für die CapZ-α1 aufgrund seiner Rolle bei der Verkappung der Widerhakenenden von Aktinfilamenten von entscheidender Bedeutung ist. Latrunculin A verhindert durch die Bindung von Aktinmonomeren deren Polymerisation und verringert so die Verfügbarkeit von Substrat für die CapZ-α1-Kappenfunktion. In ähnlicher Weise konkurriert Cytochalasin D direkt mit CapZ-α1, indem es an die mit Widerhaken versehenen Enden der Aktinfilamente bindet und so deren Verlängerung und damit die Abdeckungsfunktion von CapZ-α1 verhindert. Swinholid A reduziert durch seine abtrennende Wirkung die Anzahl der filamentösen Aktinstrukturen, auf die CapZ-α1 einwirken kann. Phalloidin stabilisiert F-Actin, erreicht aber eine Hemmung von CapZ-α1, indem es die mit Widerhaken versehenen Enden aufgrund ihrer engen Bindung für die Verkappung weniger zugänglich macht und so die Verkappungsaktivität von CapZ-α1 durch Sättigung der Filamentenden effektiv reduziert.

Neben diesen auf Aktin abzielenden Wirkstoffen bieten die Dynamik der Mikrotubuli und ihr Einfluss auf das Aktin-Zytoskelett eine weitere Möglichkeit zur indirekten Hemmung von CapZ-α1. Vinblastin und Colchicin unterbrechen die Mikrotubuli-Polymerisation, was zu sekundären Auswirkungen auf die Organisation der Aktinfilamente und die funktionelle Notwendigkeit von CapZ-α1 führen kann. Im Gegensatz dazu stabilisiert Paclitaxel die Mikrotubuli, aber die daraus resultierende Veränderung der Organisation des Zytoskeletts kann die Notwendigkeit der CapZ-α1-Aktivität in ähnlicher Weise verringern. Tropomyosin stabilisiert Aktinfilamente und blockiert die Bindungsstellen für CapZ-α1, wodurch seine Bindungsfähigkeit direkt gehemmt wird. Mycalolid B durchtrennt die Aktinfilamente, wodurch die Aktinstrukturen, die CapZ-α1 normalerweise abdecken würde, abgebaut werden. Berylliumfluorid schließlich, ein Analogon der Phosphatgruppe, kann CapZ-α1 indirekt beeinflussen, indem es den Phosphorylierungszustand von Aktin-assoziierten Proteinen verändert und damit möglicherweise die Regulationsmechanismen von CapZ-α1 und seine Caping-Aktivität beeinflusst. Jede dieser Chemikalien kann durch die Veränderung des Aktinzustands oder der Regulationsmechanismen, die die Aktindynamik steuern, zu einer funktionellen Hemmung der Fähigkeit von CapZ-α1 führen, Aktinfilamente zu stabilisieren, indem sie deren schnell wachsende Enden kappen.