Brpf1 Inhibitoren

Gängige Brpf1 Inhibitors sind unter underem 9-[5-Deoxy-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-dimethylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl]cyclobutyl](1-methylethyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8 und MS-275 CAS 209783-80-2.

Chemische Inhibitoren von Brpf1 sollen die Rolle des Proteins bei der epigenetischen Regulierung stören, indem sie auf seine Bromodomäne oder damit verbundene Komplexe abzielen. I-CBP112, PFI-3, OF-1, Olinone und NI-57 sind Verbindungen, die direkt mit der Bromodomäne von Brpf1 in Kontakt treten. Diese Inhibitoren binden an die Bromodomäne, die für die Erkennung von acetylierten Lysinresten an Histonschwänzen verantwortlich ist, eine Schlüsselinteraktion, die notwendig ist, damit Brpf1 seine Wirkung auf den Chromatinumbau und die Genexpression ausüben kann. Da diese Inhibitoren die Acetyl-Lysin-Erkennungsstelle der Bromodomäne besetzen, wird Brpf1 daran gehindert, sich mit dem Chromatin zu verbinden, wodurch seine Fähigkeit, zur Transkriptionsmaschinerie beizutragen, beeinträchtigt wird. SGC-CBP30 arbeitet nach einem ähnlichen Prinzip, indem es mit acetylierten Histonen um die Bindung an die Bromodomäne von Brpf1 konkurriert, was zu einer funktionellen Hemmung der Rolle des Proteins beim Ablesen des Chromatinzustands führt.

Andererseits hemmen einige Inhibitoren wie CPI-455 und GSK6853 nicht direkt die Bromodomäne, sondern zielen auf assoziierte Komplexe oder Domänen ab, die für die Funktion von Brpf1 entscheidend sind. CPI-455 interagiert mit dem KAT6A/B-Komplex, an dem Brpf1 beteiligt ist, was zu einer verminderten Histonacetylierung führt und folglich die regulatorische Rolle von Brpf1 bei der Genexpression beeinträchtigt. GSK6853 hemmt selektiv die Acetyl-Lysin-Erkennungsdomäne von Brpf1 und beeinträchtigt dadurch seine Chromatin-Interaktionsfähigkeit. A-485 zielt auf die p300/CBP-Histon-Acetyltransferasen ab, die mit Brpf1 interagieren, und unterbricht so dessen Rekrutierung von Histon-Modifikatoren. BIX-01294 ist zwar in erster Linie ein Hemmstoff für andere histonmodifizierende Enzyme, kann aber auch Histon-Methylierungsmuster verändern und indirekt die Chromatin-Interaktionen von Brpf1 beeinflussen. In ähnlicher Weise verändert die Hemmung der Histon-Methyltransferase DOT1L durch EPZ-5676 die Methylierung von Histon H3, einer Modifikation, die von Brpf1 erkannt wird, was dessen Chromatin-Rekrutierung beeinflussen kann. Schließlich unterbricht MS-275 die HDAC-Aktivität der Klasse I, was zu einer verstärkten Histonacetylierung führt, die möglicherweise die spezifischen Histonmarkierungen beeinträchtigt, die Brpf1 für seine Funktion beim Chromatinumbau benötigt.