β-1,4-Gal-T4 Inhibitoren

Gängige β-1,4-Gal-T4 Inhibitors sind unter underem Uridine 5'-diphosphate sodium salt CAS 21931-53-3, 2-Deoxy-D-glucose CAS 154-17-6, PD 98059 CAS 167869-21-8, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 und Castanospermine CAS 79831-76-8.

Chemische Inhibitoren der β-1,4-Galaktosyltransferase 4 (β-1,4-Gal-T4) können die Funktion des Enzyms durch verschiedene biochemische Mechanismen beeinträchtigen. UDP dient als kompetitiver Inhibitor, der in das aktive Zentrum von β-1,4-Gal-T4 eingreift und die Bindung seiner natürlichen Substrate verhindert. Dadurch wird die Glykosyltransferase-Aktivität des Enzyms wirksam reduziert, indem der übliche katalytische Prozess blockiert wird. In ähnlicher Weise wirkt 2-Desoxy-D-Glukose als Substratanalogon und wird anstelle der normalen Zucker in Glykoproteine eingebaut. Dieser Einbau stört die Fähigkeit des Enzyms, die vorgesehenen Substrate korrekt zu erkennen und zu verarbeiten. Auf einer anderen Ebene greift PD98059 in den MAPK/ERK-Signalweg ein, der regulatorische Auswirkungen auf β-1,4-Gal-T4 hat, wodurch die Aktivität des Enzyms indirekt verringert wird. MG132, ein Proteasom-Inhibitor, verursacht eine Anhäufung fehlgefalteter Glykoproteine, die die Proteinfaltungsmaschinerie der Zelle sättigen und die Verfügbarkeit korrekt gefalteter Substrate, die für die Funktion von β-1,4-Gal-T4 erforderlich sind, verringern können.

Darüber hinaus stören Inhibitoren wie Castanospermin und Swainsonin die Verarbeitung von Glykoproteinen, indem sie Glucosidasen bzw. Mannosidase II hemmen, Enzyme, die für die korrekte Faltung und das Trimmen von Glykoproteinen notwendig sind, die β-1,4-Gal-T4 dann modifiziert. Eine solche Hemmung führt zu einer Verringerung der Aktivität des Enzyms, da es an richtig verarbeiteten Substraten mangelt. Nojirimycin und sein Derivat Deoxynojirimycin zielen auf Hexosaminidasen bzw. Glucosidasen ab, was zu einem Überschuss an unsachgemäß verarbeiteten Glykoproteinen führt, die mit den richtigen Substraten um die Aufmerksamkeit des Enzyms konkurrieren. Die Hemmung der Mannosidase I durch Kifunensin führt ebenfalls zu falsch verarbeiteten Glykoproteinen, die nicht für die Wirkung von β-1,4-Gal-T4 geeignet sind. Brefeldin A stört die Struktur und Funktion des Golgi-Apparats, in dem β-1,4-Gal-T4 lokalisiert ist und arbeitet, wodurch die Fähigkeit des Enzyms, Glykoproteine zu verändern, stark beeinträchtigt wird. Tunicamycin und 1-Deoxymannojirimycin schließlich verhindern die Bildung von N-gebundenen Glykosylierungen und hemmen die Mannosidase I. Auf diese Weise sorgen sie dafür, dass die Glykoproteine, die als Substrate für β-1,4-Gal-T4 dienen, entweder nicht in der richtigen Form gebildet oder nicht richtig verarbeitet werden, wodurch die Gesamtfunktion des Enzyms gehemmt wird.