AWAT1 Inhibitoren

Gängige AWAT1 Inhibitors sind unter underem Oleoyl coenzyme A CAS 1716-06-9, Lithium CAS 7439-93-2, Cerulenin (synthetic) CAS 17397-89-6, C75 (racemic) CAS 191282-48-1 und Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5.

AWAT1-Inhibitoren umfassen eine Vielzahl von Verbindungen, die die Fähigkeit des Enzyms zur Synthese von Wachsestern beeinträchtigen, indem sie auf verschiedene Aspekte des Fettsäurestoffwechsels abzielen. Eine Klasse von Inhibitoren wirkt durch Substrathemmung, bei der sich überschüssige Mengen langkettiger Fettsäureacyl-CoAs in einem Umfang ansammeln, der die Enzymaktivität von AWAT1 behindert. Diese Form der Hemmung ist durch eine Abnahme der Enzymeffizienz gekennzeichnet, wenn die Substratkonzentrationen über das optimale Niveau hinaus ansteigen. Ein weiterer Mechanismus ist die kompetitive Hemmung, beispielsweise durch Verbindungen, die mit AWAT1-Substraten um die Bindung konkurrieren und das Enzym hemmen können, indem sie sein aktives Zentrum besetzen. Darüber hinaus zielen einige Inhibitoren auf vorgelagerte Prozesse im Fettsäurestoffwechsel ab: Sie hemmen die Fettsäuresynthase oder die Acyl-CoA-Synthetase, was zu einer verringerten Verfügbarkeit der für die AWAT1-Funktion erforderlichen Fett-Acyl-CoA-Substrate führt. Auf diese Weise verringern die Inhibitoren indirekt die AWAT1-Aktivität, indem sie den Pool der für die Wachsestersynthese erforderlichen Substrate einschränken.

Andere Inhibitoren vermindern die Aktivität von AWAT1 noch weiter, indem sie den Transport und die Verwertung von Fettacyl-CoAs stören, die für die Funktion des Enzyms entscheidend sind. So blockieren beispielsweise Verbindungen, die Carnitin-Palmitoyltransferase-1 hemmen, den Transfer von Fettacyl-CoAs in die Mitochondrien zur β-Oxidation, was zu einem erhöhten zytosolischen Gehalt an diesen Molekülen führt. Dieser Anstieg kann zu einer Substrathemmung von AWAT1 führen, da das Enzym durch die übermäßige Anwesenheit von Substrat überfordert wird. Darüber hinaus tragen Lipaseinhibitoren zur indirekten Hemmung von AWAT1 bei, indem sie die Umwandlung freier Fettsäuren in Triglyceride verhindern, was zu einer Anhäufung von freien Fettsäuren führt. Diese Anhäufung kann die Synthese von Fettacyl-CoA unterdrücken und damit indirekt die Aktivität von AWAT1 verringern. Darüber hinaus spielen Inhibitoren der Acetyl-CoA-Carboxylase in diesem komplizierten Netzwerk eine Rolle, indem sie die Produktion von Malonyl-CoA einschränken und damit die kompetitive Hemmung von AWAT1 abmildern und zu seiner Gesamthemmung beitragen.