AURA1 Inhibitoren

Gängige AURA1 Inhibitors sind unter underem MLN8237 CAS 1028486-01-2, ZM-447439 CAS 331771-20-1, Hesperadin CAS 422513-13-1, MLN 8054 CAS 869363-13-3 und Tozasertib CAS 639089-54-6.

Chemische Inhibitoren von AURA1 umfassen eine Reihe von Verbindungen, die auf die Kinaseaktivität abzielen, die für seine Funktion bei der Regulierung des Zellzyklus wesentlich ist. Alisertib zum Beispiel bindet an die ATP-Bindungstasche von AURA1 und verhindert so die Bindung und Nutzung von ATP, das für die Kinaseaktivität von AURA1 entscheidend ist. Diese Unterbrechung der ATP-Bindung hemmt direkt die Phosphorylierungsfähigkeit von AURA1, einen entscheidenden Schritt in seinem Funktionszyklus. In ähnlicher Weise sind MLN8054 und MLN8237 selektive Inhibitoren, die ebenfalls an der ATP-Bindungsstelle von AURA1 angreifen. Indem sie diese Stelle besetzen, blockieren sie den Zugang zu ATP und hemmen so die Kinaseaktivität von AURA1 und die anschließende Phosphorylierung von Substraten. VX-680 bzw. MK-0457 dehnt diese hemmende Wirkung auf die Isoformen von AURA1, AURA1B und AURA1C aus und sorgt so für eine umfassende Hemmung der damit verbundenen Aktivitäten von AURA1. Danusertib und AT9283 nutzen auch die ATP-Bindungsstelle von AURA1, um dessen Funktion zu hemmen. Indem sie die Aktivierung des Enzyms durch ATP verhindern, reduzieren diese Wirkstoffe direkt die phosphorylierende Wirkung von AURA1.

Barasertib und Hesperadin sind Beispiele für Hemmstoffe, die zwar nicht ausschließlich spezifisch für AURA1 sind, aber dessen Funktion aufgrund ihrer Wirkung auf eng verwandte Kinasen innerhalb des Zellteilungszyklus beeinträchtigen. Die Hemmung der Aurora-Kinase B durch Barasertib wirkt sich indirekt auf die Rolle von AURA1 aus, da diese Kinasen während der Mitose zusammenarbeiten. Hesperadin hemmt Aurora-Kinasen und stört die Aktivität von AURA1 durch kompetitive Bindung an das aktive Zentrum, eine Strategie, die den normalen Betrieb der Kinase beeinträchtigt. CCT137690 und SNS-314 zielen auf die ATP-Bindungstasche ab, was die Anfälligkeit der ATP-Bindungsdomäne von AURA1 für eine chemische Hemmung noch deutlicher macht. Dieses spezifische Targeting gewährleistet eine direkte Unterdrückung der Kinaseaktivität von AURA1. PHA-739358, ein Pan-Aurora-Kinase-Inhibitor, bindet in der gleichen ATP-Tasche, was zu einer umfassenden Hemmung von AURA1 und seinen verwandten Kinasen führt und so die für die Zellzyklusprogression notwendige Phosphorylierungskaskade behindert. Diese Inhibitoren stellen einen gezielten Ansatz zur Unterdrückung der katalytischen Wirkung von AURA1 dar und machen die ATP-Bindungsstelle als kritischen Bereich für eine funktionelle Störung deutlich.