ASB-2 Inhibitoren

Gängige ASB-2 Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, Carfilzomib CAS 868540-17-4, Oprozomib CAS 935888-69-0 und Ixazomib CAS 1072833-77-2.

Chemische Inhibitoren von ASB-2 wirken, indem sie das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) behindern, das für den Abbau der von ASB-2 angegriffenen Proteine unerlässlich ist. Da ASB-2 die Ubiquitinierung von Substraten für den proteasomalen Abbau vermittelt, behindern Inhibitoren wie MG132, Lactacystin und Bortezomib direkt die proteolytische Aktivität des 26S-Proteasoms. MG132 erreicht dies durch eine reversible Hemmung, während Lactacystin und Bortezomib, letzteres auch als Velcade bekannt, irreversibel an die katalytische Stelle des Proteasoms binden und so den für die Funktion von ASB-2 erforderlichen Abbauweg blockieren. Carfilzomib, Oprozomib und Delanzomib sind ebenfalls Proteasominhibitoren, wobei Carfilzomib und Delanzomib eine selektive und irreversible Bindung bewirken. Diese Wirkung führt zu einer Anhäufung ubiquitinierter Proteine, wodurch die Rolle von ASB-2 bei der Ausrichtung dieser Proteine auf den Abbau aufgehoben wird.

Ixazomib und Marizomib, das auch als Salinosporamid A bekannt ist, hemmen die Funktion von ASB-2 noch weiter und sind niedermolekulare Inhibitoren, die den Abbau von ubiquitinierten Proteinsubstraten durch das Proteasom verhindern. Marizomib ist besonders wirksam, da es die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und so eine breite Hemmwirkung gewährleistet. Epoxomicin, ein weiteres natürliches Produkt, unterbricht die Proteasom-Aktivität, indem es irreversibel an das Proteasom bindet, was zu einer Anhäufung von Proteinen führt, die mit ASB-2 markiert sind, und so die Rolle des Proteasoms bei der Ubiquitin-vermittelten Proteolyse effektiv hemmt. Schließlich zielt ONX 0914 auf das Immunproteasom ab, insbesondere auf die Untereinheit LMP7, die ASB-2 indirekt hemmen kann, indem sie den Abbau von immunverwandten Proteinen verhindert, die ASB-2 möglicherweise für die Ubiquitinierung markiert. Die kollektive Wirkung dieser Proteasom-Inhibitoren führt zu einer funktionellen Blockade der Fähigkeit von ASB-2, den Abbau seiner Zielproteine zu erleichtern, wodurch die Gesamtfunktion des Proteins innerhalb der UPS beeinträchtigt wird.