ASAH3 Inhibitoren

Gängige ASAH3 Inhibitors sind unter underem Ceranib-2 CAS 1402830-75-4, Fumonisin B1 CAS 116355-83-0, Zoledronic acid, anhydrous CAS 118072-93-8, Tipifarnib CAS 192185-72-1 und Myriocin (ISP-1) CAS 35891-70-4.

ASAH3-Inhibitoren umfassen verschiedene Verbindungen, die den Stoffwechsel von Sphingolipiden beeinflussen, insbesondere den Gehalt an Ceramid und Sphingosin, die für die funktionelle Aktivität von ASAH3 entscheidend sind. Ceranib-2 und Carmofur wirken durch direkte Hemmung der sauren Ceramidase, was zu einer erhöhten Ceramidkonzentration in der Zelle führt. Diese Anhäufung von Ceramid wirkt als negativer Regulator für ASAH3 und reduziert möglicherweise dessen hydrolytische Aktivität auf Ceramid, da ASAH3 die Funktion hat, Ceramid in Sphingosin umzuwandeln. In ähnlicher Weise hemmen Verbindungen wie Desipramin die saure Ceramidase, was zu einem erhöhten Gehalt an Dihydroceramiden bzw. Ceramiden führt. Sowohl Dihydroceramide als auch Ceramide sind Substrate für ASAH3, und ihre erhöhten Spiegel können zu einer kompetitiven Hemmung von ASAH3 führen, wodurch dessen Aktivität verringert wird. Zoledronsäure und Tipifarnib stören die Farnesyltransferase bzw. die Farnesylpyrophosphatsynthase, was sich indirekt auf den Ceramidstoffwechsel auswirkt. Die Veränderungen der zellulären Homöostase und des Ceramid-Stoffwechsels aufgrund dieser Störungen können zu einer Herunterregulierung der ASAH3-Aktivität führen, da das funktionelle Milieu des Enzyms beeinträchtigt wird.

Andere Verbindungen, wie Safingol, hemmen Sphingosinkinasen und erhöhen folglich den Sphingosinspiegel. Dies führt zu einem Konkurrenzszenario, bei dem Sphingosin anstelle von Ceramid mehr für Ceramidasen verfügbar wird, wodurch ASAH3 möglicherweise gehemmt wird, indem seine Interaktion mit Ceramid verringert wird. Myriocin und PDMP zielen auf Schritte im Sphingolipid-Syntheseweg ab, wobei Myriocin die Serin-Palmitoyltransferase und PDMP die Glucosylceramid-Synthase hemmt. Diese Wirkungen kulminieren in einer verringerten Synthese von Ceramiden, und der daraus resultierende niedrigere Ceramidspiegel kann zu einer kompensatorischen Herabregulierung der ASAH3-Aktivität führen, da das Substrat des Enzyms knapp wird. C2-Ceramid, ein synthetisches Ceramid-Analogon, konkurriert mit natürlichem Ceramid um das aktive Zentrum von Ceramidasen wie ASAH3, was zu einer funktionellen Hemmung von ASAH3 führen kann, da es nicht in der Lage ist, effizient mit seinem natürlichen Substrat zu interagieren.