ARNO Inhibitoren

Gängige ARNO Inhibitors sind unter underem SecinH3 CAS 853625-60-2, Brefeldin A CAS 20350-15-6, Exo2 CAS 304684-77-3, EHT 1864 CAS 754240-09-0 und ML 141 CAS 71203-35-5.

Chemische Inhibitoren von ARNO zielen auf verschiedene Aspekte seiner funktionellen Aktivität ab, vor allem auf seine Interaktion mit ARF-GTPasen. SecinH3 zum Beispiel behindert direkt die Fähigkeit von ARNO, ARF-GTPasen zu aktivieren, indem es ihre Interaktion behindert. Diese Störung ist von entscheidender Bedeutung, da ARNO als Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor (GEF) den Austausch von GDP gegen GTP auf ARF-Proteinen katalysiert, ein Schritt, der für ihre Aktivierung wesentlich ist. Brefeldin A ist zwar kein direkter Inhibitor von ARNO, reduziert aber wirksam die ARNO-vermittelte Aktivierung von ARF6, indem es den GDP-GTP-Austausch an ARF-Proteinen verhindert. Der Wirkstoff Exo2 stört auch die Funktion von ARNO, indem er auf den ARF-GEF-Aktivierungsprozess abzielt, und zwar speziell im Golgi-Apparat, wo ARNO bekanntermaßen wirkt, und damit die nachgeschalteten Signalwege blockiert, die von der GEF-Aktivität von ARNO abhängen.

Darüber hinaus konzentriert sich ZCL278 auf die Sec7-Domäne von ARNO, eine Domäne, die für die GTP-Austauschaktivität ausschlaggebend ist, wodurch die Fähigkeit von ARNO zur Aktivierung von ARF-Proteinen verringert wird. Gleichzeitig kann LG100754, das in erster Linie als Retinoid-X-Rezeptor (RXR)-Antagonist bekannt ist, Signalwege verändern, die möglicherweise tangential mit den Signalwegen von ARNO verbunden sind. EHT 1864 und NSC23766 sind zwar keine direkten Inhibitoren von ARNO, hemmen aber Rac1 und seine Interaktionen mit GEFs, was sich indirekt auf ARNO-assoziierte Signalwege auswirkt, die für die Signalausbreitung auf Rac1 angewiesen sind. In ähnlicher Weise zielen ML141 und CASIN auf Cdc42 ab, eine weitere GTPase, die, wenn sie gehemmt wird, die ARNO-vermittelten Signale abschwächen kann, da Cdc42 an der Organisation des Aktin-Zytoskeletts beteiligt ist, an der ARNO beteiligt sein könnte. Schließlich können PD168393 und GW5074, obwohl sie für die Hemmung der EGFR-Tyrosinkinase bzw. der c-Raf-Kinase bekannt sind, indirekt die Aktivierung nachgeschalteter Signalwege, an denen ARNO beteiligt ist, verringern, da diese Kinasen vorgelagerte Regulatoren in Signalkaskaden sind, die die GEF-Aktivität von ARNO nutzen könnten. Durch diese verschiedenen Mechanismen dient jede Chemikalie dazu, die funktionelle Aktivität von ARNO zu hemmen und dadurch seine Rolle in zellulären Signalprozessen zu behindern.