ACAD-12 Inhibitoren

Gängige ACAD-12 Inhibitors sind unter underem Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4, (+)-Etomoxir sodium salt CAS 828934-41-4, 4-Hydroxy-L-phenylglycine CAS 32462-30-9 und Ranolazine CAS 95635-55-5.

Chemische Inhibitoren der Acyl-Coenzym-A-Dehydrogenase-Familie, Mitglied 12 (ACAD12), wirken über verschiedene Mechanismen, um die Verfügbarkeit der für die Funktion des Enzyms erforderlichen Substrate zu verringern. Triacsin C beispielsweise beeinträchtigt direkt die Aktivität der langkettigen Acyl-CoA-Synthetase, wodurch die Produktion von Fettsäuresubstraten eingeschränkt wird, die für die Beta-Oxidation erforderlich sind, ein Prozess, an dem ACAD12 beteiligt ist. In ähnlicher Weise wirken Perhexilin und Etomoxir durch Hemmung der Carnitin-O-Palmitoyltransferase (CPT1), wodurch verhindert wird, dass langkettige Fettsäuren zur Oxidation in die Mitochondrien transportiert werden, wodurch sich der Substratpool für ACAD12 verringert. Darüber hinaus wirkt Malonyl-CoA als natürlicher Inhibitor von CPT1 und trägt so weiter zur Verringerung des Substrattransports in die Mitochondrien bei und hemmt ACAD12 durch Substratverarmung.

Zusätzlich zu diesen Inhibitoren wirkt Oxfenicin auch auf CPT1, indem es die mitochondriale Aufnahme von Fettsäuren behindert und dadurch deren Verfügbarkeit für den ACAD12-vermittelten Stoffwechsel verringert. Ranolazin hingegen blockiert teilweise die mitochondriale langkettige 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase, die ein nachgeschalteter Schritt im Beta-Oxidationsweg ist. Dies führt zu einer Anhäufung von Zwischenprodukten, die indirekt die ACAD12-Aktivität unterdrücken können. Mildronat vermindert die Produktion von Carnitin, einem entscheidenden Molekül für den Fettsäuretransport in die Mitochondrien, und schränkt damit indirekt den Zugang von ACAD12 zu Substraten ein. Benzafibrat verändert durch die Aktivierung von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren den Fettsäurestoffwechsel und kann die Verfügbarkeit von Substraten für ACAD12 verringern. AICAR führt durch die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase zu einer Verringerung des Malonyl-CoA-Spiegels und beeinflusst folglich die CPT1-Aktivität, was sich indirekt auf ACAD12 auswirkt. GSK2194069 hemmt die Fettsäuresynthase, wodurch die Synthese neuer Fettsäuren verringert und die Aktivität von ACAD12 aufgrund von Substratknappheit indirekt beeinflusst wird. ST1326 hemmt die Acyl-CoA:Diacylglycerin-Acyltransferase 1 und lenkt dadurch Fettsäuren von der Speicherung in Richtung Oxidation um, was die Verfügbarkeit von Substrat für ACAD12 verringern könnte. Schließlich kann die Aktivierung der Enzyme des TCA-Zyklus durch CPI-613 die Verwendung von Acetyl-CoA für die Energieproduktion erhöhen, was die Verfügbarkeit von Fett-Acyl-CoAs für die Beta-Oxidation verringern und damit die Aktivität von ACAD12 verringern könnte.