Acaa1b Inhibitoren

Gängige Acaa1b Inhibitors sind unter underem (+)-Etomoxir sodium salt CAS 828934-41-4, Ranolazine CAS 95635-55-5, 1-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)piperazine CAS 5011-34-7 und Meldonium CAS 76144-81-5.

Chemische Inhibitoren von Acaa1b wirken in erster Linie durch Eingriffe in die Stoffwechselwege, die die für seine enzymatische Aktivität erforderlichen Substrate liefern. Etomoxir zielt beispielsweise auf Carnitin-Palmitoyltransferase-1 (CPT1), ein Schlüsselenzym für den Transport langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien. Durch die Hemmung von CPT1 verringert Etomoxir den Zufluss von Fettsäuren in die Mitochondrien, was wiederum die Verfügbarkeit von Substrat für Acaa1b verringert, dessen Aufgabe es ist, den letzten Schritt der β-Oxidation zu katalysieren. In ähnlicher Weise stört Perhexilin den Fettsäurestoffwechsel, indem es die mitochondriale Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CACT) hemmt, wodurch das Shuttling langkettiger Acylcarnitine in die Mitochondrien eingeschränkt und der Pool an Substraten, die für die Aktivität von Acaa1b bei der β-Oxidation erforderlich sind, verringert wird.

Andere Inhibitoren wie Trimetazidin und Oxfenicin zielen direkt auf Enzyme des β-Oxidationsweges ab. Trimetazidin hemmt die langkettige 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase, die im selben enzymatischen Schritt wie Acaa1b tätig ist, und verringert so direkt den Durchsatz des β-Oxidationszyklus. Oxfenicin hemmt die Carnitin-Acetyltransferase (CAT), die für den Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien, wo die β-Oxidation stattfindet, unerlässlich ist. Diese Hemmung verringert die Verfügbarkeit von Fettsäuren, die Acaa1b verarbeiten kann. Darüber hinaus schränken Verbindungen wie Malonyl-CoA, ein natürlicher Inhibitor von CPT1, und 2-Bromopalmitat, ein Inhibitor des Fettsäuretransports und -stoffwechsels, die Verfügbarkeit von Fettsäuresubstraten für Acaa1b ein, wodurch die Aktivität des Enzyms eingeschränkt wird. CPI-613 ist zwar nicht direkt an der Fettsäure-β-Oxidation beteiligt, kann aber das metabolische Umfeld beeinflussen, in dem Acaa1b arbeitet, indem es auf mitochondriale Komplexe abzielt, die für den Energiestoffwechsel entscheidend sind, was sich indirekt auf die Funktion des Enzyms auswirken kann. Die selektive Hemmung der Carnitin-Octanoyltransferase (COT) durch ST1326 hat ebenfalls eine ähnliche Wirkung auf die Acaa1b-Aktivität, indem sie den Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien zur β-Oxidation verringert. Durch diese verschiedenen Mechanismen tragen diese Inhibitoren zur Regulierung der Aktivität von Acaa1b bei, indem sie die Verfügbarkeit seiner Substrate in den Mitochondrien modulieren.