prefoldin 1阻害剤

一般的なプレフォルディン1阻害剤には、Withaferin A CAS 5119-48-2、(-)-エピガロカテキンガレート CAS 989-51-5、 ゲルダナマイシン CAS 30562-34-6、17-AAG CAS 75747-14-7、ラジシコール CAS 12772-57-5などがある。

プレフォルディン1の化学的阻害剤は、分子シャペロン複合体や細胞ストレス応答との相互作用を通して理解することができる。例えばウィタフェリンAはプレフォルディン複合体のβサブユニットに直接結合し、クライアントタンパク質を安定化させ、折り畳むというプレフォルディン1の役割を破壊することができる。エピガロカテキンガレートもまた、幅広い生物学的活性で知られる化合物であるが、その構造を不安定にしたり、シャペロン機能に不可欠なタンパク質結合能を阻害したりすることで、プレフォルディン1を阻害することができる。同様に、セラストロールは細胞のストレス応答を標的とし、プレフォルディン1が相互作用するシャペロンやコシャペロンのネットワークを乱すことによって、プレフォルディン1に影響を与えることができる。シリビニンも分子シャペロンネットワークに影響を与え、ひいてはプレフォルディン1のタンパク質フォールディング能力を阻害することができる。

さらに、プレフォルディン複合体と会合する熱ショックタンパク質であるHsp90を標的とすることが知られている一群の化学物質が、プレフォルディン1を間接的に阻害する。ゲルダナマイシンとその誘導体、例えばタネスピマイシンや17-AAG、ラジコールやノボビオシンなどは、Hsp90に結合することができる。この結合により、新しく合成されたタンパク質のフォールディングに重要なHsp90とプレフォルディン複合体の相互作用が阻害され、プレフォルディン1の活性が阻害されると考えられる。これらの阻害剤は、プレフォルディン1がその一部である、シャペロンによるタンパク質の安定化に焦点を当てている。さらに、タンパク質合成を阻害するピューロマイシンやシクロヘキシミドのような化学物質は、ミスフォールドしたタンパク質の蓄積をもたらす。このように細胞内のタンパク質フォールディング機構が圧倒されると、タンパク質のフォールディングを補助するプレフォルディン1の能力が飽和し、間接的にプレフォルディン1を阻害する可能性がある。クロロキンによるリソソーム機能の阻害も同様の結果をもたらす。ミスフォールディングタンパク質の蓄積は、プレフォルディン1を含むタンパク質フォールディングシステムに負担をかけ、その機能を阻害する。これらの多様な化学物質は、プレフォルディン1を直接阻害するわけではないが、細胞環境とタンパク質のフォールディングと安定性の恒常性を変化させることにより、その活性に影響を与える可能性がある。