Nef阻害剤

一般的なネフ阻害剤には、クルクミン CAS 458-37-7、BAY 11-7082 CAS 19542-67-7、クロロキン CAS 54-05-7、PD 98059 CAS 167869-21-8、シクロスポリン A CAS 59865-13-3などがある。

Nefの化学的阻害剤は、様々な生化学的・細胞学的経路を通じてその効果を発揮する。クルクミンはNefに直接結合し、HIV-1の病原性に重要な宿主細胞のタンパク質と相互作用する能力を阻害する。これらの相互作用を物理的に阻害することにより、クルクミンはNefの機能を阻害する。同様に、Bay 11-7082は、NefがHIVの複製と免疫回避を促進するために利用するシグナル伝達カスケードであるNF-κB経路を標的とする。NF-κBを阻害することにより、Bay 11-7082はNefの病原性への影響を抑制する。クロロキンはエンドソームのpHを上昇させることによって作用し、細胞内でのNefの輸送とその後の活性を阻害し、免疫系からの回避を助けるNefの能力を効果的に制限する。PD98059とU0126はともにMEK1/2を阻害する。MEK1/2は、NefがHIV感染性を高めるために利用するシグナル伝達経路の下流成分である。MEKの阻害は、結果的にNefが通常操作する経路を妨害する。

シクロスポリンAはカルシニューリンを阻害し、Nefがウイルスの複製と持続をサポートするために変更するT細胞の活性化とアポトーシス経路に影響を与える。c-Rafキナーゼ阻害剤であるGW5074は、Nefが感染細胞を免疫系が認識するために重要なMHC-I分子をダウンモディファイするために用いる下流のシグナル伝達を阻害する。従って、GW5074による阻害は、Nefが免疫による検出を防ぐ能力を阻害する。ダサチニブは、Nefが宿主細胞の形態とシグナル伝達に影響を及ぼすのに不可欠なプロセスであるアクチン細胞骨格のリモデリングに関与するSrcファミリーキナーゼを阻害する。mTOR阻害剤であるラパマイシンは、Nefが利用する細胞成長と増殖の経路を阻害し、それによってこのタンパク質の病原性作用を妨げる。LY294002はPI3K/Aktシグナル伝達経路を阻害し、HIV感染細胞のアポトーシスを防ぐためにNefが関与する生存経路に対抗する。SP600125はJNKを標的とし、Nefがウイルスの増殖と細胞内シグナル伝達を促進するために操作するシグナル伝達経路を阻害する。最後に、SB203580はp38 MAPKを阻害する。p38 MAPKは、NefがHIV-1の複製と病原性を促進するために利用できる炎症反応とストレス反応に関与しており、それによってNefの機能的効果を制限する。これらの化学物質はそれぞれ異なるメカニズムで、Nefタンパク質の関連経路における機能的活性を阻害する。