FBXO17 抑制因子

常见的 FBXO17 抑制剂包括 MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、泛素 E1 抑制剂PYR-41 CAS 418805-02-4、MLN 4924 CAS 905579-51-3、Lactacystin CAS 133343-34-7 和 Chloroquine CAS 54-05-7。

FBXO17 的化学抑制剂可通过各种机制发挥作用，最终通过影响泛素-蛋白酶体系统（UPS）导致其功能抑制，而 UPS 是 FBXO17 发挥功能的主要途径。蛋白酶体抑制剂（如 MG132、Lactacystin、Epoxomicin、Bortezomib、Velcade、Carfilzomib 和 ONX 0914）能阻止 FBXO17 靶向泛素化的蛋白质降解。通过阻断蛋白酶体降解这些泛素化蛋白质的能力，这些抑制剂会导致 FBXO17 的底物在细胞内积聚。过量的未降解底物会阻碍 FBXO17 标记新的蛋白质进行降解，从而扰乱受 FBXO17 调控的蛋白质的正常周转，从而形成反馈回路，有效抑制 FBXO17 的功能。

其他抑制剂，如 Pyr41 和 MLN4924，针对的是对 FBXO17 的活性至关重要的上游过程。Pyr41 可抑制泛素活化酶 E1，它是 FBXO17 将泛素分子转移到底物上的活化过程所必需的。没有这一激活步骤，FBXO17 就无法正常工作。另一方面，MLN4924 能抑制 NEDD8 激活酶，而 NEDD8 是 cullin 蛋白的 neddylation 所必需的。由于 FBXO17 是 SCF（Skp1-Cullin-F-box）E3 泛素连接酶复合物的一部分，因此 MLN4924 对 cullin 蛋白的 neddylation 的抑制会导致包括 FBXO17 在内的整个 SCF 复合物失活。此外，氯喹通过增加溶酶体 pH 值和抑制溶酶体酶间接抑制了 FBXO17，导致溶酶体降解途径减少，而溶酶体降解途径是清除泛素化蛋白质的蛋白酶体途径的替代途径。最后，Leupeptin 和 ALLN（N-乙酰基-Leu-Leu-Norleucinal）可抑制钙蛋白酶和蛋白酶体本身等蛋白酶，导致 FBXO17 底物的积累，其方式与其他蛋白酶体抑制剂类似，从而通过限制 FBXO17 促进泛素化蛋白质周转的能力间接抑制了其功能活性。