PSMD8阻害剤

一般的なPSMD8阻害剤には、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4、MG-132 [Z-Le u-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、エポキシコミシン CAS 134381-21-8、オプロゾミブ CAS 935888-69-0。

PSMD8阻害剤には、プロテアソームの機能的活性を阻害し、19Sプロテアソームの制御サブユニットであるPSMD8の役割に間接的に影響を与える様々な化学物質が含まれる。これらの阻害剤は主にプロテアソームの触媒コアを標的としており、プロテアソームはポリユビキチン化タンパク質を分解し、細胞のプロテオスタシスを維持する基本的なプロセスを担っている。PSMD8を含む19S制御粒子は、基質を認識し、展開し、分解のために20Sコアに移動させるために極めて重要であるため、プロテアソーム活性の阻害は、PSMD8の機能を間接的に抑制することになる。ボルテゾミブやカーフィルゾミブのような化合物の作用は、通常PSMD8によって制御されるはずのタンパク質の蓄積を引き起こし、その結果、PSMD8が関与するタンパク質のターンオーバー全体に影響を及ぼす。

これらの阻害剤の生化学的影響は、PSMD8が中心的な役割を果たすユビキチン-プロテアソーム経路の破壊を反映している。この経路を阻害することにより、阻害剤は未分解タンパク質の蓄積に対する細胞応答のカスケードを誘導し、これにはストレス応答や細胞内シグナル伝達や制御機構の潜在的な混乱が含まれる。プロテアソーム阻害剤のPSMD8に対する作用は直接的な相互作用ではなく、阻害剤がプロテアソームの基質であるポリユビキチン化タンパク質レベルの増加を引き起こし、その結果、PSMD8サブユニットのタンパク質を処理し、分解に供する能力に過負荷がかかると推測される。MG-132、エポキソマイシン、ラクタシスチンなどの物質はプロテアソームの触媒部位に結合し、プロテアソームのタンパク質分解機能を抑制する。この結合は、分解を必要とするタンパク質の滞留につながり、PSMD8が重要な構成要素であるユビキチン・プロテアソームシステムに負担をかける。その結果、PSMD8は、プロテアソーム複合体内での主要な役割であるタンパク質の標準的なプロセシングを促進することができなくなり、PSMD8の正常な作動が間接的に妨げられることになる。