PPWD1阻害剤

一般的なPPWD1阻害剤としては、シクロスポリンA CAS 59865-13-3、FK-506 CAS 104987-11-3、ラパマイシンCAS 53123-88-9、ハロフギノンCAS 55837-20-2、ゲルダナマイシンCAS 30562-34-6が挙げられるが、これらに限定されない。

PPWD1阻害剤は、プロリンを含むタンパク質のペプチド結合の異性化に関与し、WDリピートドメインを介してタンパク質間相互作用を仲介するタンパク質であるPPWD1の機能的活性を阻害するために、様々な方法で作用する。これらの阻害剤の中には、PPWD1のペプチジル-プロリルイソメラーゼドメインを直接標的とし、活性部位に結合してその酵素活性を阻害するものもある。この結合作用は、PPWD1が多くのタンパク質の適切なフォールディングに不可欠なステップである、ペプチド結合のシスとトランスの異性体の変換を触媒するのを妨げる。他の阻害剤は、関連するシクロフィリドメインに結合して競合的阻害作用を発揮し、PPWD1の異性化酵素活性を低下させる。この競合阻害は、これらの化合物がイソメラーゼドメインの天然基質と構造的に類似しているため、特に効果的である。

さらに、いくつかの阻害剤は、PPWD1の機能的能力に間接的に影響する細胞プロセスを破壊することによって作用する。例えば、mTORシグナル伝達を阻害する化合物は、タンパク質の翻訳とフォールディング経路をより広範囲に混乱させ、成熟にPPWD1を必要とするタンパク質のスペクトルに影響を与える可能性がある。プロテアソームの阻害剤は、細胞内にミスフォールディングしたタンパク質の蓄積を引き起こし、PPWD1を含むシャペロンシステムに過度の負担をかけ、異性化活性の機能障害につながる可能性がある。同様に、Hsp90の阻害剤は様々なクライアントタンパク質の成熟を阻害し、PPWD1と相互作用するタンパク質や基質となるタンパク質に影響を与える可能性がある。また、タンパク質合成過程を阻害することで、通常PPWD1の基質となるはずの新生ポリペプチドの利用可能性を低下させ、タンパク質のフォールディングと成熟におけるPPWD1の役割を低下させるものもある。