PDK4阻害剤

一般的なPDK4阻害剤には、ジクロロ酢酸ナトリウムCAS 2156-56-1、ラジシコールCAS 12772-57-5、スタウロスポリン スポリン CAS 62996-74-1、ベルベリン CAS 2086-83-1、およびフェニル酪酸ナトリウム CAS 1716-12-7 などがある。

PDK4阻害剤は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4（PDK4）の活性に影響を与える化合物の一種であり、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC）をリン酸化し不活性化することにより、グルコース代謝の制御に重要な役割を果たしている。PDK4が阻害されるとPDC活性が亢進し、ピルビン酸からアセチル-CoAへの変換が促進され、グルコース由来の炭素がトリカルボン酸サイクルに入りやすくなる。ジクロロ酢酸やAZD7545に見られるように、PDK4の活性部位を直接標的とする阻害剤もあり、酵素がPDCをリン酸化するのを阻害する。スタウロスポリンのように、PDK4に結合してその立体構造を変化させたり、ATP結合と競合したりするものもある。

PDK4阻害剤の多くは、PDK4活性に影響を与えるシグナル伝達経路や細胞内プロセスを調節することによって間接的に作用する。ベルベリン、AICAR、メトホルミンはAMPKを活性化し、AMPKはPDK4をリン酸化して不活性化し、PDCを不活性化する能力を低下させることが知られている。フェニル酪酸は、そのヒストン脱アセチル化酵素阻害活性により、PDK4を含む遺伝子発現パターンを変化させる。Radicicolのような化合物は、Hsp90のようなシャペロンタンパク質を標的とすることでPDK4の安定性に影響を与え、PDK4の分解を引き起こす。GenisteinやGossypolのような他の阻害剤は、PDK4の発現や活性を制御するものを含む様々な酵素やシグナル伝達経路に作用する。