KLHL34阻害剤

一般的な KLHL34 阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ボルテゾミブ CAS 179324- -69-7、エポキソマイシン CAS 134381-21-8、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4 に限定されるものではない。

KLHL34の化学的阻害剤は、主にプロテアソーム経路の標的破壊を通じて機能する。プロテアソーム経路は、細胞内のタンパク質の制御された分解に不可欠である。MG132、ボルテゾミブ、エポキソマイシン、カルフィルゾミブ、MLN2238（イキサゾミブ）、ベルケイドなどのプロテアソーム阻害剤は、26Sプロテアソーム複合体のタンパク質分解活性を阻害する。この作用は、KLHL34の負の制御因子を含むポリユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こす。これらの制御タンパク質の蓄積は、通常これらのタンパク質のレベルを管理する細胞機構を圧倒することによってKLHL34の機能を阻害し、KLHL34の間接的な阻害につながる可能性がある。本質的に同じ化合物であるボルテゾミブとベルケイドの場合、プロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害することにより、KLHL34の活性を調節しうるタンパク質の代謝を阻害する。

ラクタシスチンやオムライドのような他のプロテアソーム阻害剤もまた、同様のメカニズムでKLHL34の阻害に寄与する。プロテアソーム分解の抑制は、KLHL34の機能に悪影響を及ぼすタンパク質の安定化につながる。この蓄積はKLHL34にとって不均衡な環境を作り出し、正常な細胞機能を阻害する。さらに、リューペプチンやキモスタチンのようなプロテアーゼ阻害剤はリソソームプロテアーゼの活性を阻害し、KLHL34の機能に重要な制御タンパク質の蓄積をもたらす可能性がある。この蓄積は、細胞内環境を変化させ、正常な制御プロセスを混乱させるため、KLHL34の機能ブロックにつながる可能性がある。さらなるプロテアーゼ阻害剤であるE-64は、システインプロテアーゼを不可逆的に阻害することで阻害効果を発揮し、KLHL34の機能を阻害するタンパク質の安定化につながる。最後に、アクラシノマイシンAは、プロテアソーム阻害剤と核酸機能阻害剤としての二重の役割を持ち、KLHL34制御タンパク質の蓄積をもたらし、それにより、通常KLHL34の活性を調節するはずの細胞経路を妨害することによって、間接的にKLHL34の機能を阻害する。