AFG3L1阻害剤

一般的なAFG3L1阻害剤としては、オリゴマイシンA CAS 579-13-5、MLN8237 CAS 1028486-01-2、パルテノライドCAS 20554-84-1、コンカナマイシンA CAS 80890-47-7、エポキソマイシンCAS 134381-21-8が挙げられるが、これらに限定されない。

AFG3様AAA ATPase 1の化学的阻害剤は、主にミトコンドリアの環境を変化させたり、その活性に重要な分子経路を直接阻害したりすることにより、様々なメカニズムでタンパク質の機能に影響を与える。例えばオリゴマイシンAは、ミトコンドリアのATP合成酵素を直接阻害し、ATP産生の減少をもたらす。AFG3様AAA ATPase 1が機能するにはATPが必要なので、ATPレベルの低下はタンパク質のATPase活性を阻害する。同様に、コンカナマイシンAは、ミトコンドリアを含む細胞内小器官の酸性維持に不可欠なV-ATPaseを阻害することによって、間接的にタンパク質に影響を与える。pHの変化は、AFG3様AAA ATPase 1の機能に影響を与える可能性がある。もう一つの化合物であるCCCPは、酸化的リン酸化のカップリングを解除することによってミトコンドリア膜電位を乱す。このリン酸化は、AFG3様AAA ATPase 1を含むミトコンドリアタンパク質が必要とする電気化学的勾配の維持に不可欠である。

さらに、エポキソマイシン、ボルテゾミブ、MG-132のようなプロテアソーム阻害剤は、細胞内にミスフォールドしたタンパク質や傷ついたタンパク質を蓄積させ、AFG3様AAA ATPase 1が関与するタンパク質分解経路を圧迫する。これは、ミトコンドリアタンパク質の品質管理における役割を十分に果たせなくすることで、間接的にタンパク質を阻害する可能性がある。同様に、mdivi-1は、ミトコンドリアの分裂を阻害することによって、ミトコンドリア動態の規則的なバランスを崩し、それによってミトコンドリアの維持過程におけるAFG3様AAA ATPase 1の機能的活性に影響を与える可能性がある。ArisertibやParthenolideのような他の化合物は、より間接的に作用する。Arisertibはミトコンドリアの動態に関与するオーロラキナーゼAを阻害することによって、Parthenolideはミトコンドリアの機能と維持に影響を与えるNF-kB経路を阻害することによってである。最後に、クロロキンはリソソームの酸性化とオートファジープロセスを破壊し、これはAFG3様AAA ATPase 1が属するミトコンドリアの品質管理ネットワークと関連しており、ミトコンドリア維持におけるタンパク質の役割に影響を与える。