PISSLRE Inhibidores

Los inhibidores comunes del PISSLRE incluyen, entre otros, la estaurosporina CAS 62996-74-1, la roscovitina CAS 186692-46-6, la olomoucina CAS 101622-51-9, el flavopiridol CAS 146426-40-6 y el purvalanol A CAS 212844-53-6.

Los inhibidores químicos de la PISSLRE pueden ejercer sus efectos inhibidores a través de diversos mecanismos que impiden la actividad cinasa de la proteína. La estaurosporina, por ejemplo, es un potente inhibidor no selectivo de las proteínas cinasas, incluidos los miembros de la familia de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) a la que pertenece PISSLRE. Al inhibir las CDK, la estaurosporina reduce directamente la actividad cinasa de PISSLRE. Del mismo modo, la roscovitina se dirige a las CDK inhibiendo selectivamente su actividad, lo que conduce a una reducción de la capacidad de PISSLRE para fosforilar sustratos. La olomoucina y el purvalanol A también se unen al bolsillo de ATP de las CDK, impidiendo la unión del ATP e inhibiendo así la actividad de fosforilación de PISSLRE. El flavopiridol actúa mediante inhibición competitiva en el sitio de unión a nucleótidos, lo que bloquea el acceso de PISSLRE al ATP, necesario para su función cinasa.

La alsterpaullona y la butirolactona I se dirigen a las CDK, y la alsterpaullona compite con el ATP para unirse al dominio quinasa, impidiendo así que PISSLRE lleve a cabo su actividad quinasa. La butirolactona I, aunque es particularmente selectiva para CDK2, también afecta indirectamente a la actividad de PISSLRE al inhibir los eventos de fosforilación que PISSLRE facilitaría típicamente. La indirubina-3'-monoxima actúa alterando alostéricamente el dominio quinasa de las CDK, afectando a la capacidad de PISSLRE para fosforilar sus sustratos. Dinaciclib, AZD5438 y R547 son inhibidores potentes de múltiples CDK, lo que a su vez disminuye la actividad quinasa de PISSLRE. Al inhibir estas quinasas, estas sustancias químicas reducen la capacidad de PISSLRE para añadir grupos fosfato a sus proteínas diana. Por último, SNS-032, con su selectividad para CDKs como CDK2, CDK7 y CDK9, impide la actividad quinasa de PISSLRE, afectando al papel de la proteína en la progresión del ciclo celular y la transducción de señales debido a la reducción de la fosforilación de sustratos. Cada una de estas sustancias químicas interrumpe la actividad cinasa de PISSLRE dirigiéndose al sitio de unión al ATP, alterando el dominio cinasa o inhibiendo la actividad de CDKs estrechamente relacionadas y necesarias para la funcionalidad de PISSLRE.