HSP 90 Inhibidores

Los inhibidores comunes de HSP 90 incluyen, entre otros, Geldanamicina CAS 30562-34-6, 17-DMAG, sal clorhidrato CAS 467214-21-7, NVP-AUY922 CAS 747412-49-3, Ganetespib CAS 888216-25-9 e IPI-504 CAS 857402-63-2.

Los inhibidores de la HSP90 pertenecen a una clase de compuestos químicos diseñados para actuar selectivamente sobre la Proteína de Choque Térmico 90 (HSP90), una chaperona molecular esencial en las células. La HSP90 desempeña un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis proteica, facilitando el correcto plegamiento, estabilización y maduración de una amplia gama de proteínas cliente implicadas en diversos procesos celulares. La función chaperona de HSP90 es especialmente crucial para las proteínas cliente que son fundamentales para la transducción de señales, la regulación del ciclo celular y otras vías biológicas clave. Los inhibidores de HSP90 se caracterizan por su capacidad de unirse al sitio de unión al ATP del dominio N-terminal de HSP90, un bolsillo crucial que modula la actividad de la chaperona. Al unirse a este sitio, estos inhibidores interrumpen la función de HSP90, lo que conduce a la desestabilización y degradación de sus proteínas cliente. Estructuralmente, los inhibidores de la HSP90 abarcan un espectro de compuestos químicamente distintos con andamiajes variables. Comúnmente comparten una naturaleza ATP-mimética, que les permite interactuar competitivamente con el bolsillo de unión al ATP. Esta interacción impide la unión al ATP e interfiere posteriormente en los cambios conformacionales necesarios para el correcto plegamiento y maduración de la proteína cliente. La diversidad estructural de los inhibidores de HSP90 surge de una combinación de modificaciones químicas, modelado molecular y estudios de relación estructura-actividad.

Desde el punto de vista mecánico, los inhibidores de la HSP90 inducen una cascada de acontecimientos en el interior de las células. Al unirse a la HSP90, estos inhibidores comprometen su función chaperona, dando lugar a la exposición de regiones hidrofóbicas en las proteínas cliente. En consecuencia, los mecanismos celulares de control de calidad reconocen estos parches hidrofóbicos expuestos, marcando las proteínas cliente para su ubiquitinación y posterior degradación proteasomal. Este proceso de degradación contribuye a la desregulación de vías de señalización críticas mediadas por estas proteínas cliente. El desarrollo de inhibidores de HSP90 se basa en una amplia investigación en biología estructural, química computacional y cribado de alto rendimiento. Los científicos emplean técnicas avanzadas como la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de resonancia magnética nuclear para dilucidar las interacciones entre la HSP90 y sus inhibidores a nivel atómico. Este conocimiento guía el diseño racional de nuevos inhibidores con mayor potencia y selectividad. En conclusión, los inhibidores de HSP90 constituyen una clase químicamente diversa de compuestos que alteran la función chaperona de HSP90 dirigiéndose a su bolsillo de unión al ATP. Sus interacciones con la HSP90 conducen a la degradación de proteínas clientes críticas para diversos procesos celulares. Los conocimientos estructurales y mecánicos sobre los inhibidores de la HSP90 ponen de relieve la intrincada interacción entre la biología química y las vías celulares, haciendo avanzar nuestra comprensión de los mecanismos de plegamiento, estabilidad y degradación de las proteínas.