hMLH3 Inhibidores

Los inhibidores comunes de hMLH3 incluyen, pero no se limitan a, camptotequina CAS 7689-03-4, etopósido (VP-16) CAS 33419-42-0, trifluorotimidina CAS 70-00-8, cisplatino CAS 15663-27-1 y mitomicina C CAS 50-07-7.

Los inhibidores químicos de la hMLH3 pueden ejercer sus efectos inhibidores a través de varios mecanismos que comprometen los procesos de replicación y reparación del ADN en los que normalmente funciona la hMLH3. La camptotequina y el etopósido se dirigen a enzimas esenciales en la replicación del ADN; al inhibir la topoisomerasa I y II, respectivamente, estos compuestos crean un escenario en el que la horquilla de replicación se desestabiliza o se detiene, lo que conduce a una disminución de la fidelidad de replicación y a una sobrecarga del sistema de reparación de emparejamientos erróneos, incluida la hMLH3. La trifluridina, un análogo de nucleósido, se incorpora al ADN e interrumpe su función normal. Esto da lugar a la formación de lesiones en el ADN, desbordando la capacidad de reparación de proteínas como la hMLH3. El cisplatino y la mitomicina C provocan el entrecruzamiento de las cadenas de ADN, creando daños complejos en el ADN que requieren reparación. Los entrecruzamientos generados pueden saturar la capacidad de reparación de hMLH3, provocando una inhibición funcional de su actividad.

Siguiendo con la inhibición indirecta de hMLH3, los inhibidores de PARP como Olaparib, Talazoparib, Rucaparib y Veliparib aumentan el daño en el ADN impidiendo la reparación de roturas de cadena sencilla, atrapando las enzimas PARP en el ADN y provocando el estancamiento de las horquillas de replicación. Esta acumulación de daño en el ADN inhibe indirectamente el hMLH3 al imponer una alta demanda al sistema de reparación de desajustes que no puede satisfacer. El metotrexato y el 5-fluorouracilo interfieren en la síntesis de nucleótidos, que es crucial para la replicación y reparación del ADN. Al limitar la disponibilidad de nucleótidos, estos fármacos inhiben indirectamente el hMLH3 reduciendo los sustratos necesarios para la síntesis del ADN, lo que provoca un estrés de replicación en el que el hMLH3 está activo. La gemcitabina reduce aún más la reserva de desoxinucleótidos al inhibir la ribonucleótido reductasa, lo que inhibe indirectamente la hMLH3 al afectar a la síntesis y reparación del ADN, creando un entorno en el que la hMLH3 no puede funcionar eficazmente. Estos inhibidores químicos, aunque no se dirigen directamente a hMLH3, conducen a una inhibición funcional de hMLH3 al comprometer la integridad de los sistemas de replicación y reparación del ADN, procesos que son esenciales para el correcto funcionamiento de hMLH3.