HADHSC Inhibidores

Los inhibidores comunes del HADHSC incluyen, entre otros, la sal sódica (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, el maleato de rac-perhexilina CAS 6724-53-4, la 4-hidroxi-L-fenilglicina CAS 32462-30-9, el meldonium CAS 76144-81-5 y el dihidrocloruro de trimetazidina CAS 13171-25-0.

Los inhibidores químicos de la hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (HADHSC) actúan interfiriendo en la vía mitocondrial de oxidación de los ácidos grasos, en la que la HADHSC es una enzima clave. El etomoxir y la perhexilina se dirigen a enzimas anteriores a la HADHSC, como la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) y la carnitina O-palmitoiltransferasa (CPT), respectivamente, que son esenciales para el transporte de ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria. Al inhibir estos transportadores, reducen la disponibilidad de sustratos de acil-CoA grasos necesarios para que la HADHSC desempeñe su función enzimática en la β-oxidación. La oxfenicina actúa de forma similar inhibiendo la carnitina O-acetiltransferasa, reduciendo así los niveles de acetil-CoA, un sustrato en la oxidación de ácidos grasos, y limitando indirectamente la actividad de la HADHSC. La trimetazidina inhibe la 3-cetoacil CoA tiolasa de cadena larga, que interviene en el paso final de la β-oxidación, disminuyendo eficazmente la producción de sustratos para la HADHSC, lo que contribuye a su inhibición.

Además, los moduladores metabólicos como el malonato pueden aumentar la relación NADH/NAD+ inhibiendo la succinato deshidrogenasa en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Este cambio puede inhibir la HADHSC, que depende del equilibrio NAD+/NADH para su actividad deshidrogenasa. El mildronato reduce la biosíntesis de carnitina, perjudicando el transporte de ácidos grasos a las mitocondrias, lo que indirectamente disminuye la actividad de la HADHSC. La ranolazina y el metoprolol inhiben indirectamente la HADHSC al reducir la tasa de oxidación de ácidos grasos, mientras que la lovastatina afecta indirectamente a la enzima al disminuir la producción de intermediarios para la síntesis de ácidos grasos. El fenofibrato activa el PPARα, que puede alterar la expresión génica relacionada con el metabolismo de los ácidos grasos, afectando indirectamente a la actividad del HADHSC al reducir la disponibilidad de sustrato. Por último, el difenileniodonio y el ribósido de nicotinamida interfieren con el transporte de electrones y el equilibrio NAD+/NADH, lo que puede conducir a la inhibición funcional de la HADHSC a través de la alteración de la disponibilidad de cofactores y la inhibición del producto.