H3-K9-HMTase Inhibidores

Los inhibidores comunes de la H3-K9-HMTasa incluyen, entre otros, la chaetocina CAS 28097-03-2, el clorhidrato de BIX01294 CAS 1392399-03-9, el UNC0638 CAS 1255580-76-7, el Epz004777 CAS 1338466-77-5 y la quinacrina, dihidrocloruro CAS 69-05-6.

Los inhibidores químicos de la H3-K9-HMTasa incluyen una variedad de compuestos que interactúan con la proteína de diferentes maneras para reducir su actividad enzimática. La chaetocina es uno de estos inhibidores que se une directamente al sitio activo de la H3-K9-HMTasa, obstruyendo así la capacidad de la enzima para transferir grupos metilo al residuo de lisina 9 de la histona H3. Del mismo modo, el BIX-01294 compite tanto con el péptido sustrato como con el cofactor S-adenosil metionina (SAM), crucial para la transferencia del grupo metilo, lo que resulta en una disminución de la actividad de metilación de la enzima. UNC0638, aunque tiene mayor especificidad hacia la HMTasa SETDB1, inhibe la H3-K9-HMTasa impidiendo que la enzima interactúe con sus sustratos, reduciendo así la metilación de histonas.

Además de estos inhibidores directos, otros compuestos pueden inhibir la actividad de la H3-K9-HMTasa a través de diferentes mecanismos. EPZ004777, por ejemplo, puede unirse al bolsillo de unión a SAM de la H3-K9-HMTasa e impedir que el cofactor participe en el proceso de metilación. IOX1, aunque es principalmente un inhibidor de las oxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato, puede aumentar la marca de metilación a la que se dirige la H3-K9-HMTasa, reduciendo indirectamente su actividad funcional al limitar la disponibilidad de la desmetilación de histonas. La 3-Deazaneplanocina A (DZNep) reduce los niveles celulares de SAM, que es indispensable para la acción metiltransferasa de la H3-K9-HMTasa. La quinacrina altera la estructura de la cromatina mediante su intercalación en el ADN, lo que puede inhibir la H3-K9-HMTasa al hacer menos accesible su sustrato, la histona. La sinefungina compite con la SAM por el sitio activo de varias metiltransferasas, incluida la H3-K9-HMTasa, inhibiendo así el proceso de metilación. Además, los inhibidores de la ADN metiltransferasa como la Decitabina y el RG108 pueden afectar indirectamente a la H3-K9-HMTasa al cambiar el paisaje epigenético y la disponibilidad de sustrato. Por último, el dialdehído de adenosina aumenta los niveles de S-adenosilhomocisteína, un producto inhibidor de las metiltransferasas dependientes de SAM, que también puede provocar la inhibición funcional de la H3-K9-HMTasa. Cada una de estas sustancias químicas interactúa con la enzima o sus vías asociadas para inhibir el correcto funcionamiento de la H3-K9-HMTasa, impidiendo la metilación de la histona H3 en la novena posición de lisina.