GGTase-Iα Inhibidores

Los inhibidores comunes de la GGTasa-Iα incluyen, entre otros, GGTI 298 CAS 1217457-86-7, GGTI-2133 CAS 1217480-14-2, Decylubiquinone CAS 55486-00-5, Manumycin A CAS 52665-74-4 y Quercetin CAS 117-39-5.

Los inhibidores químicos de la GGTasa-Iα actúan principalmente alterando la capacidad de la enzima para facilitar la unión de grupos geranilgeranilo a sus proteínas sustrato. GGTI-298, GGTI-DU40, GGTI-2133 y GGTI-2418 ejemplifican este enfoque al unirse al sitio catalítico de la GGTasa-Iα, impidiendo que la enzima catalice la transferencia de estos grupos lipídicos. En concreto, GGTI-298 inhibe selectivamente la acción de la enzima, mientras que GGTI-DU40 actúa bloqueando el sitio activo. GGTI-2133 y GGTI-2418 funcionan como inhibidores competitivos, obstruyendo la capacidad de la enzima para interactuar con sus sustratos proteicos. Este bloqueo es crítico ya que el proceso de geranilgeranilación es esencial para la correcta localización y función de varias proteínas dentro de la célula.

Otras sustancias químicas interfieren indirectamente con la GGTasa-Iα al dirigirse a vías y procesos que proporcionan los sustratos o las condiciones necesarias para la actividad de la enzima. Por ejemplo, la decilubiquinona altera la cadena de transporte de electrones mitocondrial, lo que puede reducir los niveles de ATP y afectar al funcionamiento de la GGTasa-Iα dependiente del ATP. El alcohol perilílico interviene en la vía del mevalonato, reduciendo potencialmente la disponibilidad de geranilgeranilpirofosfato para la enzima. Del mismo modo, la lovastatina y el ácido zaragozico A inhiben pasos anteriores de la misma vía, lo que conduce a una disminución del sustrato necesario para la actividad de la GGTasa-Iα. La manumicina A y el L-778123, aunque también se dirigen a la farnesiltransferasa, bloquean también la formación del complejo enzima-sustrato en la GGTasa-Iα. La quercetina modula las vías de la proteína cinasa, lo que puede alterar el estado de fosforilación de las proteínas relacionadas con la GGTasa-Iα, afectando a su función. Por último, el tipifarnib compite por los sitios de unión de la GGTasa-Iα, impidiendo la transferencia del grupo geranilgeranilo de la enzima a los sustratos proteicos.