gasdermin Inhibidores

Los inhibidores comunes de la gasdermina incluyen, entre otros, Disulfiram CAS 97-77-8, BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, NSC 23766 CAS 733767-34-5, Z-VAD-FMK CAS 187389-52-2 y CA-074 CAS 134448-10-5.

Los inhibidores químicos de la gasdermina se dirigen a varios puntos dentro de las vías de señalización que son cruciales para la función de la proteína. El disulfiram actúa formando aductos con los residuos de cisteína de las proteínas. Dado que la gasdermina contiene residuos de cisteína que son esenciales para su función de formación de poros, la modificación covalente de estos residuos por el disulfiram altera la estructura de la gasdermina e impide que desempeñe su función en la piroptosis. Del mismo modo, Bay 11-7082 inhibe la vía NF-κB, que desempeña un papel decisivo en la regulación de las citocinas inflamatorias que inducen la activación de la gasdermina. Al bloquear NF-κB, Bay 11-7082 obstaculiza indirectamente las vías que conducen a la activación de la gasdermina. El NSC 23766 interfiere con la GTPasa Rac1, lo que afecta a la reorganización del citoesqueleto de actina. Esta alteración puede perjudicar la correcta localización o función de la gasdermina, inhibiendo así su actividad. Z-VAD-FMK, un inhibidor pan-caspasa, impide la escisión de la gasdermina por las caspasas, que es un paso necesario para su activación, impidiendo así que la gasdermina se active y forme poros en la membrana celular.

Además, la necrosulfonamida inhibe MLKL, una proteína crucial en la necroptosis, una vía que comparte componentes con la vía de la piroptosis mediada por gasdermina. La inhibición de MLKL puede interrumpir la señalización necesaria para la activación de la gasdermina. CA-074 Me, como inhibidor de la catepsina B, bloquea la liberación de catepsinas que pueden contribuir a la activación del inflamasoma, un acontecimiento previo necesario para la acción de la gasdermina. GSK'872 y MCC950 se dirigen a RIPK3 y al inflamasoma NLRP3, respectivamente, que se encuentran en la fase inicial de la activación de la gasdermina. Al inhibir estas moléculas, impiden la posterior activación de la gasdermina. El VX-765, otro inhibidor de la caspasa-1, inhibe directamente la gasdermina al detener su maduración. YVAD-cmk también actúa inhibiendo la escisión de la gasdermina, bloqueando así su oligomerización y la formación de poros. Por último, el TAK-242 inhibe selectivamente la señalización TLR4, implicada en la activación de la caspasa-1 y el inflamasoma NLRP3, inhibiendo así indirectamente la activación de la gasdermina.