Fibrillarin-like 1 Inhibidores

Los inhibidores comunes de la fibrilina-1 incluyen, entre otros, la homocisteína CAS 6027-13-0, el clorhidrato de BIX01294 CAS 1392399-03-9, el RG 108 CAS 48208-26-0, la 5-azacitidina CAS 320-67-2 y la 5-aza-2′-deoxicitidina CAS 2353-33-5.

Los inhibidores químicos de la Fibrilarina-like 1 pueden clasificarse en función de su mecanismo de acción y de cómo interactúan con los dominios funcionales de la proteína o con las vías bioquímicas asociadas. La S-adenosilhomocisteína compite con la S-adenosilmetionina, el sustrato donante natural de metilo de la Fibrilarina 1, inhibiendo así directamente su actividad metiltransferasa. Esta inhibición competitiva es un enfoque común para reducir la actividad funcional de las enzimas proporcionando un sustrato alternativo que se une al sitio activo sin transformarse en un producto, lo que conduce a una disminución de la actividad catalítica de la enzima. De forma similar, la Metiltioadenosina puede ocupar el sitio activo de la Fibrillarina-like 1, asemejándose lo suficiente a la estructura de la S-adenosilmetionina como para impedir que la enzima catalice sus reacciones normales de metilación. El BIX-01294, aunque se dirige principalmente a una metiltransferasa diferente, también puede inhibir la Fibrilarina-1 compitiendo con la unión del sustrato de la enzima, lo que resulta en una disminución de su función metiltransferasa.

La inhibición de Fibrillarin-like 1 se extiende a los productos químicos que interfieren con el estado de metilación de los ácidos nucleicos, que son críticos para el papel de la proteína en el procesamiento y modificación del ARNr. Compuestos como la 5-azacitidina y la decitabina se incorporan al ARN, interrumpiendo el proceso de metilación en los lugares donde Fibrillarin-like 1 actuaría normalmente. Esta incorporación actúa como un obstáculo para la enzima, reduciendo su capacidad para interactuar con sus sustratos de ARN. La cebularina, al inhibir las metiltransferasas de ADN, podría cambiar el patrón de metilación del ADN de forma que influyera en los sustratos de ARN de Fibrillarin-like 1, inhibiendo así indirectamente su actividad. La quercetina inhibe las proteínas quinasas que intervienen en la fosforilación de las proteínas que pueden regular la Fibrilarina-like 1, reduciendo así su actividad al impedir su activación a través de estas quinasas. Otro compuesto, la Chaetocina, es un conocido inhibidor de las histonas metiltransferasas y podría reducir la capacidad de metilación de la Fibrillarina-like 1 al competir con los sustratos de la enzima. El disulfiram y la hidralazina inhiben las metaloenzimas y las metiltransferasas de ADN, respectivamente, y pueden reducir la actividad de Fibrillarin-like 1 al cambiar la disponibilidad de cofactores metálicos o los patrones de metilación de los ácidos nucleicos con los que interactúa Fibrillarin-like 1. Por último, el galato de epigalocatequina, un inhibidor de la metiltransferasa del ADN, también puede inhibir la actividad de la fibrilina-1 alterando los patrones de metilación de sus sustratos de ácidos nucleicos.