β3Gn-T7 Inhibidores

Los inhibidores comunes de β3Gn-T7 incluyen, entre otros, la swainsonina CAS 72741-87-8, la castanospermina CAS 79831-76-8, la desoxinojirimicina CAS 19130-96-2, el clorhidrato de desoximanojirimicina CAS 84444-90-6 y la kifunensina CAS 109944-15-2.

Los inhibidores químicos de la β3Gn-T7 interrumpen su actividad a través de varios mecanismos, cada uno dirigido a diferentes aspectos de la ruta de biosíntesis de glicoproteínas. La swainsonina actúa inhibiendo la alfa-manosidasa II del Golgi, una enzima crucial para la formación final de oligosacáridos ligados a N, que son los sustratos de la β3Gn-T7. De forma similar, la kifunensina impide la acción de la mannosidasa I, impidiendo el procesamiento de los N-glicanos ricos en manosa esenciales para la función de la β3Gn-T7. Ambos inhibidores conducen a una acumulación de estructuras de glicanos mal procesados, haciéndolos inadecuados para su posterior modificación por β3Gn-T7. La 1-desoximanojirimicina sigue un camino paralelo al obstruir la mannosidasa, esencial para la maduración de las estructuras de glicanos correctas que necesita β3Gn-T7 para su actividad.

Otros inhibidores se dirigen a las primeras etapas del procesamiento de la glicoproteína o a la disponibilidad de los sustratos necesarios. La castanospermina y la deoxinojirimicina inhiben las glucosidasas, responsables del recorte inicial de los glicanos N-ligados, mientras que el celgosivir, un profármaco, inhibe la alfa-glucosidasa I, igualmente crítica para la maduración de los glicanos N-ligados. El salacinol y la nojirimicina también se dirigen a las glucosidasas, asegurando que las glicoproteínas que llegan a la β3Gn-T7 estén inadecuadamente preparadas. A nivel de sustrato, la fumonisina B1 y el miglustat perjudican la producción de glicoesfingolípidos, los sustratos lipídicos de la β3Gn-T7, al inhibir la ceramida sintasa y la glucosilceramida sintasa, respectivamente. La disminución resultante en los niveles de glicoesfingolípidos significa que β3Gn-T7 se encuentra con una escasez de sustratos sobre los que actuar. El PDMP actúa de forma similar reduciendo los niveles de glicoesfingolípidos mediante la inhibición de la glucosilceramida sintasa. Por último, el AMP-DNM compite directamente con el donante natural de azúcares nucleótidos de la β3Gn-T7, bloqueando eficazmente el sitio activo de la enzima e impidiendo la transferencia de moléculas de azúcar a los sustratos aceptores. Cada una de estas sustancias químicas, al dirigirse a diferentes puntos de interferencia, garantiza que β3Gn-T7 no pueda realizar su función normal de modificar glicoproteínas y glicolípidos.