TRIM65 抑制因子

常见的TRIM65抑制剂包括但不限于MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、Lactacystin CAS 133343-3 4-7、Epoxomicin CAS 134381-21-8、Bortezomib CAS 179324-69-7和MLN 4924 CAS 905579-51-3。

TRIM65 的化学抑制剂可以通过干扰蛋白质降解的核心--泛素-蛋白酶体系统来调节蛋白质的活性。MG132、Lactacystin、Epoxomicin、Bortezomib、Oprozomib、Carfilzomib、Marizomib 和 Withaferin A 等化合物都以蛋白酶体的功能为目标。这些抑制剂通过与蛋白酶体结合并阻滞其分解蛋白质的能力来发挥作用。由于 TRIM65 起着 E3 泛素连接酶的作用，可标记降解蛋白质，因此抑制蛋白酶体会导致 TRIM65 用泛素标记的蛋白质堆积。之所以会出现这种积累，是因为被标记的蛋白质无法再被受损的蛋白酶体分解。例如，MG132 通过与蛋白酶体的催化位点可逆结合来实现这一目的，而 Lactacystin 则会形成不可逆的结合，两者都会导致 TRIM65 活性的类似结果。

另一方面，MLN4924 通过抑制 NEDD8 激活酶采取了不同的方法。由于 TRIM65 的活性依赖于对 E3 泛素连接酶的功能至关重要的 Neddylation 过程，MLN4924 的作用阻止了 TRIM65 将泛素分子连接到其底物上。这直接破坏了泛素化过程。相比之下，氯喹和康加霉素 A 则介入了另一条降解途径--溶酶体。氯喹会升高溶酶体内的 pH 值，从而阻碍 TRIM65 通过这一途径破坏的目标蛋白质的降解。同样，V-ATP 酶的特异性抑制剂康加霉素 A 也会阻止溶酶体的酸化，而酸化对溶酶体的蛋白质降解活性至关重要。尽管 TRIM65 主要与蛋白酶体降解有关，但它与溶酶体途径之间的相互作用也很重要。