FBL4 抑制因子

常见的FBL4抑制剂包括但不限于MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、硼替佐米CAS 179324-69-7、乳 CAS 133343-34-7、MLN 4924 CAS 905579-51-3和泛素E1抑制剂PYR-41 CAS 418805-02-4。

FBL4的化学抑制剂通过靶向泛素-蛋白酶体系统的各种成分发挥作用，而泛素-蛋白酶体系统是该蛋白在泛素化和随后靶蛋白的蛋白酶体降解过程中不可或缺的角色。MG132、硼替佐米（Bortezomib）和乳胱抑素（Lactacystin）是蛋白酶体抑制剂，能阻止多泛素化蛋白质的分解。通过阻断蛋白酶体的功能，这些抑制剂可使泛素化蛋白质保持未降解状态，从而间接抑制 FBL4 在促进蛋白质降解方面的作用。MG132 的作用是非选择性的，而硼替佐米（Bortezomib）则专门针对 26S 蛋白酶体，乳胞素（Lactacystin）的作用机制类似，但它与蛋白酶体的结合是不可逆的。Lactacystin 的衍生物 Clasto-Lactacystin β-内酯和另一种选择性蛋白酶体抑制剂 Epoxomicin 的作用类似，都能确保被 FBL4 标记为降解的蛋白质不被降解，并在细胞内积聚。

继续以蛋白酶体抑制为主题，卡非佐米（Carfilzomib）和奥泊佐米（Oprozomib）与硼替佐米（Bortezomib）及其替代名称 Velcade 一样，都会导致蛋白酶体功能受到抑制，从而进一步稳定 FBL4 标记降解的蛋白质。另一方面，MLN4924（Pevonedistat）可抑制 NEDD8 激活酶。由于 NEDDylation 是 Cullin-RING E3 泛素连接酶（FBL4 是其中的一部分）活性的必要条件，因此 MLN4924 可以通过阻止 FBL4 的激活来间接抑制其功能。PYR-41以E1泛素激活酶为靶标，减少了泛素化过程的最初阶段，从而降低了FBL4介导的泛素化的底物可用性。IU1 可抑制 USP14（一种能增加泛素循环的去泛素化酶），从而扰乱泛素平衡，并可能通过改变泛素池的可用性来抑制 FBL4 的作用。最后，非司他丁通过防止蛋白质聚集，可能会影响蛋白质的周转率，间接影响 FBL4 参与的泛素化过程，从而抑制其在细胞内的功能。